姜黃素納米膠束滴眼液及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及一種滴眼液，特別涉及一種含有姜黃素藥物 的滴眼液，該滴眼液可用于預(yù)防和治療眼部疾病如視疲勞、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變等。
【背景技術(shù)】
[0002] 眼睛是接收光線并在大腦形成影像的器官，精細(xì)、復(fù)雜而敏感，能夠使人類在復(fù)雜 的環(huán)境中獲取正確的信息。由于不良的用眼習(xí)慣或眼睛功能退化，往往容易產(chǎn)生多種眼科 疾病，直接影響患者的健康狀態(tài)和行為能力。
[0003] 各種眼科疾病包括眼睛前部和眼睛后部疾病，例如散光、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、角膜潰 瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚腺組織疾病、淚腺管阻塞、近視、老花眼、瞳孔障礙、屈光異常 及斜視、黃斑變性、白塞氏病、視網(wǎng)膜疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞性疾病、 視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離等。其中，青光眼（Glaucoma)是由 于視覺神經(jīng)受損而造成的一系列眼部疾病，這種損傷會(huì)逐步損害視力直至失明。黃斑變性 通常是高齡退化的自然結(jié)果，隨著年齡增加，視網(wǎng)膜組織退化、變薄，引起黃斑功能下降，造 成視力模糊，從而導(dǎo)致嚴(yán)重中心視力損失。
[0004] 針對(duì)眼科疾病的治療方法包括將藥物輸送到眼睛前部的治療和輸送到眼睛后部 的治療。由于解剖膜障礙（即角膜、結(jié)膜和鞏膜）和淚腺排水，在藥物局部給藥后，眼睛的后 部相當(dāng)難獲得所需要的藥物治療濃度，用非侵入性方法不能改變這些障礙及存在的問題。 眼科制劑必須在提高眼睛給藥生物利用度方法上得到改進(jìn)，以便更加有效地應(yīng)用于眼睛后 部的非侵入性、安全和無害的藥物輸送系統(tǒng)。眼科用藥可分為鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、抗生素藥 和激素類藥（皮質(zhì)類固醇藥和非留體抗炎藥）。這些藥物長(zhǎng)期用于治療各種眼睛疾病，其結(jié) 果是青光眼、白內(nèi)障等視覺神經(jīng)損傷更嚴(yán)重，視力問題更突出，或眼睛繼發(fā)感染。
[0005] 姜黃素（Curcumin)是中藥姜黃的主要成分。姜黃素的藥用研宄突破了中醫(yī)破血、 行氣、止痛的傳統(tǒng)功效，其藥用價(jià)值進(jìn)一步拓展到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，尤其在抗癌、抗氧 化、抗炎、抗感染和抗病毒等方面，姜黃色素類化合物已經(jīng)表現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿Α?br>[0006] 姜黃素的主鏈為不飽和脂肪族及芳香族基團(tuán)，水溶性差，性質(zhì)不穩(wěn)定，體內(nèi)代謝迅 速，生物利用度低，嚴(yán)重制約了其開發(fā)與應(yīng)用。如何改善姜黃素各方面缺點(diǎn)，制備生物利用 度高、用藥量低的姜黃素制劑，已經(jīng)成為近年來藥學(xué)工作者亟待解決的課題。
[0007] 因此，急需提供一種在眼科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的潛在的具有應(yīng)用于預(yù)防和治療眼睛疾病的 替代品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是針對(duì)以上要解決的技術(shù)問題，提供一種穩(wěn)定性好、生物利用 度高、用藥量低的姜黃素納米膠束滴眼液。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述滴眼液的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供上述滴眼液在制備用于治療眼科疾病的藥物中的用 途。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：
[0012] -種姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于包括姜黃色素、殼聚糖納米膠束藥物載 體、表面活性劑、助表面活性劑和藥用純凈水，其中，所述姜黃色素的質(zhì)量體積百分比為 0. 005~0. 02%，所述殼聚糖納米膠束藥物載體的重量體積百分比為0. 01~0. 1%。
[0013] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述表面活性劑的質(zhì)量體積百分比為0. 015~ 0? 15%〇
[0014] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述助表面活性劑的質(zhì)量體積百分比為0.015~ 0? 15%〇
[0015] 本發(fā)明所述的"質(zhì)量體積百分比"為組分的質(zhì)量與滴眼液的最終體積之比的百分 數(shù)，質(zhì)量單位為g，體積單位為mL。
[0016] 優(yōu)選地，所述表面活性劑為非離子表面活性劑，包括但不限于吐溫（聚山梨醋，例 如吐溫80、吐溫60、吐溫20)、司盤（失水山梨醇脂肪酸酯）、泊洛沙姆（Poloxamer，聚氧乙 烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物）、蔗糖脂肪酸酯中的一種或多種。
[0017] 優(yōu)選地，所述助表面活性劑為短鏈醇（1至5個(gè)碳原子），包括但不限于乙醇、丙二 醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000中的一種或多種。
[0018] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述藥用純凈水的質(zhì)量體積百分比為99. 95~ 99. 58%。所述藥用純凈水應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2010版（二部）注射用水項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)。
[0019] 本文中，術(shù)語(yǔ)"姜黃色素（curcuminoid)"指姜黃素類化合物，其含有單獨(dú)或組 合形式存在的天然姜黃素，如姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素，以及合成的 雙-〇-去甲基姜黃素和/或其他去甲基姜黃素，其具有抗氧化或消炎活性。優(yōu)選地，所 述姜黃色素的純度至少為95%。優(yōu)選地，所述姜黃色素（curcuminoid)是天然的姜黃色 素，是姜黃素（curcumin)、去甲氧基姜黃素（demethoxycurcumin)及雙去甲氧基姜黃素 (bisdemethoxycurcumin)三種成分組成的混合物。
[0020] 優(yōu)選地，本發(fā)明的所述姜黃素納米膠束滴眼液的pH值為6. 9~7. 2,更優(yōu)選為 7. 0〇
[0021] 優(yōu)選地，本發(fā)明的所述姜黃素納米膠束滴眼液的滲透壓為280~350m0sm?kg-1 ; 更優(yōu)選為 300m0sm?kg-l〇
[0022] 本發(fā)明的所述姜黃素納米膠束滴眼液中，其各項(xiàng)理化特征如下：
[0023](1)納米膠束粒徑及其分布15±5. 26nm，分布寬度10~50nm;
[0024] (2)納米膠束Zeta電位-45 ±3. 14;
[0025] (3)納米膠束載藥量6. 83% ;
[0026] (4)納米膠束包封率82. 47 %。
[0027] 本發(fā)明的滴眼液是利用殼聚糖納米膠束藥物載體包裹姜黃素制成的水溶性納米 膠束的滴眼液。
[0028] 本發(fā)明的滴眼液還可以包括但不限于藥學(xué)上可接受的防腐劑等輔料。
[0029] 本發(fā)明還提供了所述姜黃素納米膠束滴眼液的制備方法，其步驟如下：
[0030](1)將姜黃色素、殼聚糖納米膠束藥物載體混合，在500rpm條件下研磨1小時(shí)； [0031] (2)加入表面活性齊I」，在500rpm條件下研磨1小時(shí)；
[0032] (3)加入助表面活性劑，在500rpm條件下研磨1小時(shí)；
[0033] (4)加入藥用純凈水洗滌、微孔濾膜過濾。
[0034] 本發(fā)明的所述姜黃素納米膠束滴眼液可用于預(yù)防或治療眼科疾病。所述眼科疾病 包括但不限于視疲勞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、老花眼、白內(nèi)障、眼瞼緣炎，特別是 預(yù)防和治療視疲勞、老花眼、白內(nèi)障、黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼部疾病。本發(fā)明使 用含有可接受的殼聚糖納米膠束藥物載體，包裹最小使用量的天然姜黃素，主要用于防止 和減少眼病的發(fā)生以及延緩其發(fā)展。
[0035] 此外，本發(fā)明還提供了所述姜黃素納米膠束滴眼液用于制備預(yù)防或治療眼科疾病 的藥物的用途。所述眼科疾病包括但不限于視疲勞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、老花 目艮、白內(nèi)障、眼瞼緣炎。本發(fā)明使用含有可接受的殼聚糖納米膠束藥物載體，包裹最小使用 量的天然或合成姜黃色素，主要用于防止和減少眼病的發(fā)生以及延緩其發(fā)展。
[0036] 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的姜黃素納米膠束滴眼液可以在低溫下冷藏及使用，藥品 的穩(wěn)定性得到大幅提升，減小了藥物的用藥風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)了藥物的安全性。此外，本發(fā)明的姜 黃素納米膠束滴眼液無刺激性，不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，用藥量少，生物利用度高，對(duì)眼科疾病療 效顯著，特別是針對(duì)視疲勞、白內(nèi)障和黃斑變性等眼科疾病。本發(fā)明的姜黃素納米膠束滴眼 液利用殼聚糖所具有的其他一般可降解藥物載體所不能比擬的多種生物學(xué)特性，進(jìn)一步豐 富了藥物載體的作用，擺脫了其他載體材料單一的用于控/緩釋載體的局限性，使載體在 實(shí)現(xiàn)載藥的同時(shí)或之后也能發(fā)揮其本身所具有的一定作用。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 為便于理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一 步的詳述，但應(yīng)注意的是，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于以下實(shí)施例。本發(fā)明使用的殼聚糖納 米膠束藥物載體優(yōu)選為采用中國(guó)專利ZL201310034967. 7記載的方法制得的殼聚糖納米 膠束藥物載體。本發(fā)明以下實(shí)施例所用的姜黃色素是姜黃素、去甲氧基姜黃素及雙去甲氧 基姜黃素三種成分組成的混合物，純度至少為95%，可通過商業(yè)渠道購(gòu)得。本發(fā)明所用的 表面活性劑中，吐溫包括但不限于吐溫80、吐溫60、吐溫20,鑒于篇幅不進(jìn)行逐一列舉，但 均可應(yīng)用于本發(fā)明的技術(shù)方案。所述助表面活性劑中，可理解的是，聚乙二醇400、聚乙二 醇600、聚乙二醇1000均可應(yīng)用于制備本發(fā)明的姜黃素納米膠束滴眼液，但鑒于篇幅原因 不進(jìn)行逐一列舉。
[0038] 實(shí)施例1:制備0. 005%姜黃色素納米膠束滴眼液。
[0039]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于包括姜黃色素、殼聚糖納米膠束藥物載 體、表面活性劑、助表面活性劑和藥用純凈水，其中，所述姜黃色素的質(zhì)量體積百分比為 0. 005~0. 02%，所述殼聚糖納米膠束藥物載體的質(zhì)量體積百分比為0.0 l~0. 1%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于，所述表面活性劑的質(zhì) 量體積百分比為0.015~0. 15%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于，所述表面活性劑為 非離子表面活性劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于，所述表面活性劑為吐 溫、司盤、泊洛沙姆、蔗糖脂肪酸酯中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于，所述助表面活性劑的 質(zhì)量體積百分比為0.015~0. 15%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于，所述助表面活性劑 為乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇1000中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于，所述藥用純凈水的質(zhì) 量體積百分比為99. 95~99. 58%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素納米膠束滴眼液，其特征在于，所述姜黃色素是姜黃 素、去甲氧基姜黃素及雙去甲氧基姜黃素三種成分組成的混合物。
9. 權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的姜黃素納米膠束滴眼液的制備方法，其特征在于步驟 如下： (1) 將姜黃色素、殼聚糖納米膠束藥物載體混合，在500rpm條件下研磨1小時(shí)； (2) 加入表面活性劑，在500rpm條件下研磨1小時(shí)； (3) 加入助表面活性劑，在500rpm條件下研磨1小時(shí)； (4) 加入藥用純凈水洗滌、微孔濾膜過濾。
10. 權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的姜黃素納米膠束滴眼液在制備用于預(yù)防或治療眼科 疾病的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種姜黃素納米膠束滴眼液，其包括姜黃色素、殼聚糖納米膠束藥物載體、表面活性劑、助表面活性劑和藥用純凈水，其中，所述姜黃色素的質(zhì)量體積百分比為0.005～0.02％，所述殼聚糖納米膠束藥物載體的質(zhì)量體積百分比為0.01～0.1％。本發(fā)明的姜黃素納米膠束滴眼液穩(wěn)定性好、生物利用度高、用藥量低。
【IPC分類】A61K9-08, A61P27-12, A61P27-02, A61K47-36, A61P27-10, A61K31-12, A61P9-10
【公開號(hào)】CN104644550
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510042107
【發(fā)明人】陳松偉, 陳詩(shī)敏, 陳靜婉, 曾淑琴
【申請(qǐng)人】廣州拜恩化學(xué)科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日