一種天然化合物作為抗糖尿病藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗糖尿病藥物領(lǐng)域，具體涉及4羥基美芬妥英在制備治療糖尿病藥物 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病是一種以高血糖為主要標(biāo)志的內(nèi)分泌代謝性疾病，其主要發(fā)病 危險(xiǎn)因素包括遺傳、胰腺3細(xì)胞功能異常、肥胖、高血脂、高血壓、吸煙酗酒、環(huán)境污染等 (YangW，etal.NewEnglandJournalofMedicine，2010.;李靜?中國(guó)醫(yī)藥指南，2012.; 張孝俠.山東大學(xué)碩士畢業(yè)論文，2013.)。最新的資料顯示，我國(guó)目前罹患糖尿病的人數(shù) 近1億，其中20歲以上的城市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)和富裕農(nóng)村人群中，糖尿病患病率已達(dá)11%，另外還 有15%的人血糖調(diào)節(jié)受損，糖尿病已成為我國(guó)一大公共衛(wèi)生問題(王寒旭等.現(xiàn)代臨床醫(yī) 學(xué)，2011.;林波.上海生命科學(xué)院博士畢業(yè)論文，2003.;王雪勇等.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013.)
[0003]目前治療糖尿病的西藥較多，像二甲雙胍類、磺脲類、葡萄糖苷酶抑制劑、貝特類 (PPAR-a興奮劑)等。這些種類西藥的作用機(jī)理明確，一般涉及促進(jìn)組織無(wú)氧糖酵解、抑制 肝糖原的異生、調(diào)節(jié)胰島素分泌并抑制胰高血糖素釋放、調(diào)節(jié)不同密度脂蛋白含量、增加胰 島素的敏感性等（DurbinRJ.DiabetesObesityMetablism, 2004.;ChobanianAV,etal .JAMA, 2003.;RobinsSJ，etal.DiabetesCare, 2003.)。雖然這些西藥通過不同機(jī)制 發(fā)揮抗糖尿病作用，在臨床治療方面占有重要地位，但是它們發(fā)揮單一作用和較明顯的副 反應(yīng)也是局限性的表現(xiàn)。像二甲雙胍作為目前臨床上最常用的抗糖尿病一線藥物之一，它 輕則導(dǎo)致病人出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)，重則會(huì)致使出現(xiàn)罕見且嚴(yán)重的酮尿 或乳酸血癥，心臟病、腎病等患者嚴(yán)格禁用（秦穎.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2012.;李國(guó)華.河北醫(yī) 藥，2010.;張先祥等.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013.)。像貝特類藥物能升高高密度脂蛋白C 的同時(shí)降低低密度脂蛋白C，他汀類藥物可以降低脂蛋白含量，使高密度脂蛋白C和非高密 度脂蛋白C的治療水平達(dá)標(biāo)，但是貝特類和他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用一般會(huì)有副作用如肌病和 肝功能嚴(yán)重受損（RobinsSJ,etal.DiabetesCare, 2003.)。由于糖尿病發(fā)病涉及到糖代 謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，發(fā)病原因眾說紛紜，作用靶點(diǎn)豐富，所以最佳治療藥物不可能單一機(jī)制單一 調(diào)節(jié)。而從天然藥物中提取、分離出的多種具有藥理活性的化合物具有多靶點(diǎn)共同干預(yù)的 作用機(jī)制，更符合糖尿病的發(fā)病特點(diǎn)，而且在安全性和經(jīng)濟(jì)性方面優(yōu)于西藥。
[0004]中藥成分如黃芩苷、異黃酮和槲皮素可以有效抑制葡萄糖代謝中關(guān)鍵酶醛糖還原 酶(劉長(zhǎng)山等.中國(guó)老年學(xué)雜志，2007.;楊紅舟等.中藥材，2009.;聞泉香.中藥藥理與臨 床，2004.;馮長(zhǎng)根等.中國(guó)中藥雜志，2005.;毛曉明等.中國(guó)中藥雜志，1993.);番葉木 苷可以增強(qiáng)糖尿病患者毛細(xì)血管的通透性(陶春祥等.中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2003.);桑屬植物中分 離得到的一些多羥基生物堿也具有很好的抑制糖苷酶活性(崔錫強(qiáng).中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博 士論文，2008.);從嫩桑枝及蠶沙中提取的生物堿類（以1-脫氧野尻霉素為主）也具有類似 作用（婁德帥.江蘇科技大學(xué)碩士論文，2009.;王尉.北京工商大學(xué)碩士論文，2010.)。綜 上，如何有效利用我國(guó)豐富的中藥資源，開發(fā)出更多的治療糖尿病的中藥制劑和中藥成分， 具有迫切的臨床研究和市場(chǎng)需求。
[0005] 4羥基美芬妥英，一種來源于豆科植物葛根的化合物，已有報(bào)道證明其為抗癲癇 藥物美芬妥英(旋光異構(gòu)體S-美芬妥英）的代謝產(chǎn)物，強(qiáng)代謝者可以迅速將S-美芬妥英 結(jié)構(gòu)中芳香基對(duì)位羥化生成4羥基美芬妥英，而代謝障礙者體內(nèi)完成該轉(zhuǎn)化則比較困難 (王啟斌等.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008.;孫魯寧等.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013.;謝紅光等.湖南醫(yī) 學(xué)，1993.;樓雅卿等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，1992.)。但針對(duì)糖尿病(尤其是二型糖尿病)， 4羥基美芬妥英的抗糖尿病作用并未見研究報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供4羥基美芬妥英作為抗糖尿病藥物的應(yīng)用，可用于臨床上 糖尿病的治療。本發(fā)明涉及的藥物成分4羥基美芬妥英，其合成技術(shù)成熟，成本低廉（阮鄒 榮等?藥理學(xué)報(bào)，1994.;KupferA,etal.JournalofPharmacologyTherapy, 1981.)。
[0007] 本發(fā)明人經(jīng)過體外生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了 4羥基美芬妥英具有較好的抗糖尿病的功 效，且毒性較小，用于臨床研究的安全系數(shù)相對(duì)較高。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、 多晶形體、對(duì)映體或外消旋混合物在制備治療糖尿病藥物中的用途，所述化合物由下式表 示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶形體、對(duì)映體或外消旋混合 物作為制備治療糖尿病藥物的應(yīng)用，所述化合物由下式表示：
其中，Rp R2、R3、R4、R5、R6和R 7獨(dú)立地選自： 氫、 鹵素、 C1-C5直鏈或支鏈飽和烷基、和 C1-C5直鏈或支鏈飽和烷氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，RpRyRpRpRpR6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-C 5直 鏈或支鏈飽和烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中R4為羥基（OH)，R1和R7為甲基（CH 3)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為4羥基美芬妥英。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為從鈉鹽、 鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽組成的組中選出的一種或多種的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，所述治療糖尿病藥物包括各種給藥途徑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述治療糖尿病藥物為口服制劑， 包括口服的各種劑型。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述治療糖尿病藥物為注射劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述注射劑是從靜脈注射制劑、腹腔注射劑、皮下 注射劑中選出的一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述治療糖尿病藥物為口服制劑和注射劑中選 出的一種。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種4羥基美芬妥英在制備治療糖尿病藥物中的用途，即式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶形體、對(duì)映體或外消旋混合物在制備抗糖尿病藥物中的用途。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的4羥基美芬妥英類化合物能夠促進(jìn)和調(diào)節(jié)胰島素時(shí)相分泌，并改善胰島素抵抗作用，具有治療糖尿病的功能。且該類化合物來源于中藥，具有較好的研發(fā)前景。
【IPC分類】A61K31-4174, A61P3-10
【公開號(hào)】CN104644628
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310574974
【發(fā)明人】李梢, 仝小林, 李慧穎, 趙林華
【申請(qǐng)人】清華大學(xué), 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月15日