20(R)-人參皂苷Rg3在制備治療焦慮癥藥物中的應用及藥物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，涉及一種治療焦慮癥的藥物或保健食品，特別涉及一種中 藥人參提取成分在治療焦慮癥藥物或保健食品中的應用。
【背景技術】
[0002] 焦慮是最常見的一種情緒狀態(tài)，比如快考試了，如果你覺得自己沒復習好，就會緊 張擔心，這就是焦慮。這時，通常會抓緊時間復習應考，積極去做能減輕焦慮的事情。這種 焦慮是一種保護性反應，也稱為生理性焦慮。當焦慮的嚴重程度和客觀事件或處境明顯不 符，或者持續(xù)時間過長時，就變成了病理性焦慮，稱為焦慮癥狀，符合相關診斷標準的話，就 會診斷為焦慮癥（也稱為焦慮障礙）。
[0003] 研究表明，焦慮癥與遺傳因素、個性特點、不良事件、應激因素、軀體疾病等均有關 系，這些因素會導致機體神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)失衡，從而造成焦慮等癥狀 的出現(xiàn)。焦慮癥患者往往會有5-HT(5_羥色胺），NE(去甲腎上腺素）等多種神經(jīng)遞質(zhì)的失 衡，而抗焦慮藥可使失衡的神經(jīng)遞質(zhì)趨向正常，從而使焦慮癥狀消失，情緒恢復正常。
[0004] 焦慮癥是人群中最常見的情緒障礙。世界衛(wèi)生組織的研究表明，人群中焦慮癥的 終身患病率為13.6% -28. 8%，90%的焦慮癥患者在35歲以前發(fā)病，女性往往多于男性。 我國缺乏全國性的焦慮癥調(diào)查資料，河北、浙江等幾個省的調(diào)查顯示：焦慮癥的患病率在 5 % -7 %，據(jù)此估計全國約有5千萬以上的焦慮癥患者。
[0005] 焦慮是一種不愉快的、痛苦的情緒狀態(tài)，同時伴有軀體方面的不舒服體驗。而焦慮 癥就是一組以焦慮癥狀為主要臨床相的情緒障礙，往往包含兩組癥狀：①情緒癥狀患者感 覺自己處于一種緊張不安、提心吊膽，恐懼、害怕、憂慮的內(nèi)心體驗中。緊張害怕什么呢？有 些人可能會明確說出害怕的對象，也有些人可能說不清楚害怕什么，但就是覺得害怕；②軀 體癥狀患者緊張的同時往往會伴有自主神經(jīng)功能亢進的表現(xiàn)，像心慌、氣短、口干、出汗、顫 抖、面色潮紅等，有時還會有瀕死感，心里面難受極了，覺得自己就要死掉了，嚴重時還會有 失控感。
[0006] 焦慮癥患者如果得不到及時正確的診斷和治療，會嚴重影響患者正常的生活和工 作，同時也會造成巨大的醫(yī)療資源浪費，有研究表明焦慮癥患者的醫(yī)療費用是一般人口的9 倍。有一位患者，就有急性焦慮發(fā)作的患者，多次撥打"120"急救，因為焦慮發(fā)作時的表現(xiàn) 和冠心病極其相似，還有焦慮發(fā)作的患者被誤以為是冠心病發(fā)作，而進行心臟造影檢查。可 以說，焦慮癥給個人及家庭都帶來了巨大的痛苦和負擔。
[0007] 焦慮癥是以焦慮癥狀為主要表現(xiàn)的一種神經(jīng)癥，是常見的精神疾病之一，病因學 研究有愈來愈多的證據(jù)表明，許多神經(jīng)遞質(zhì)，如C-氨基丁酸（c-aminobu-tyric acid, GA BA)、去甲腎上腺素（norepinephrine, NE)、多巴胺（dopamine, DA)、5_ 輕色胺（5-hydro xytryptamine，5-HT)參與本癥的發(fā)病機理。近年研究發(fā)現(xiàn)，采用多重頻譜分析與非線性 處理的方法從腦電信號中提取的超慢漲落成分可反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcho line，ACh)、GABA、5-HT、NE、DA等的活動[1]，從而使無創(chuàng)傷性檢測人類在生理和病理生理 狀態(tài)下腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的活動成為可能。一項關于"丁螺環(huán)酮治療焦慮癥前后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 的變化及意義"的研究表明，用腦電超慢漲落分析（ET)儀檢測焦慮癥患者治療前后腦內(nèi)神 經(jīng)遞質(zhì)的變化，焦慮癥組與正常對照組ET檢測神經(jīng)遞質(zhì)的比較焦慮癥組GABA、DA分值低于 正常對照組（P〈〇. 01) ;5-HT及NE分值高于正常對照組，（P〈0. 01)，Ach分值與對照組相比 基本一致，差別無顯著性（P>〇. 05)。焦慮癥組治療前后的ET檢測神經(jīng)遞質(zhì)的變化焦慮癥組 治療后GABA較治療前升高，差別具有顯著性（P〈0. 05) ;5-HT較治療前降低，差別具有顯著 性（P〈0.05) ;DA、NE、Ach無顯著變化（P>0.05)。該研究在使用丁螺環(huán)酮治療焦慮癥觀察其 療效的同時，治療前后使用腦電超慢漲落分析儀檢測腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，并分析了它們 之間的聯(lián)系。焦慮性神經(jīng)癥是精神科常見病，對焦慮癥及時準確診斷、適時選擇最佳治療方 案是提高治愈率的關鍵。焦慮癥神經(jīng)遞質(zhì)改變的研究目前認為[2]，中樞NE能系統(tǒng)、DA能 系統(tǒng)、5-HT能和GABA等四種神經(jīng)遞質(zhì)可能與焦慮癥發(fā)病機制有關。NE能系統(tǒng)特別在藍斑 起警戒作用，可引起對危險的警惕和期待心情。中腦皮層的DA能系統(tǒng)與情感行為和情感表 達有關。5-HT能系統(tǒng)特別在背側中縫核能抑制與焦慮相關的行為。中樞5-HT活動具有重 要的保持警覺和控制焦慮作用。GABA則為主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。這幾種遞質(zhì)在腦內(nèi)不 同部位相互作用，借助于cAMP和鈣離子在亞細胞水平整合，引起腦和軀體各部位的不同變 化，產(chǎn)生焦慮的各種臨床表現(xiàn)[丁螺環(huán)酮治療焦慮癥前后腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化及意義，青 海醫(yī)藥雜質(zhì)，2008,（38)9:11-13]。
[0008] Y-氨基丁酸（GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中很重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它是一種天然 存在的非蛋白組成氨基酸，能促進腦的活化性，健腦益智，抗焦慮、抗癲癇，促進睡眠，能補 充人體抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。每日補充微量的Y-氨基丁酸有利于心腦血壓的緩解，又能促進 人體內(nèi)氨基酸代謝的平衡，調(diào)節(jié)免疫功能。人體內(nèi)的Y-氨基丁酸一旦不足時，就會產(chǎn)生 焦慮、不安、疲憊、失眠、多夢、不耐疼痛、抵抗力低等癥狀。一般處于高壓力人群，如運動員、 上班族、學習壓力大的學生等很容易缺乏GABA，因此及時的需要補充GABA可有效的舒緩情 緒、調(diào)節(jié)人體身心不適。
[0009] 名貴中藥人參對中樞神經(jīng)具有明顯調(diào)節(jié)作用。本發(fā)明人采用先進的分離純化技術 從人參藥材中提取其治療焦慮癥的有效成分20 (R)-人參皂苷Rg3,并對20 (R)-人參皂苷 Rg3及其相應的藥物制劑進行了治療焦慮癥的藥效學、藥理學研究，結果表明20 (R)-人參 皂苷Rg3具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的藥理功效，能調(diào)節(jié)并明顯提高下丘腦多巴胺及Y -氨基丁酸 含量，對焦慮癥有明顯治療作用；同時，20 (R)-人參皂苷Rg3調(diào)節(jié)下丘腦多巴胺/ 5-羥色 胺比值、去甲腎上腺素/ 5-羥色胺比值及去多巴胺/去甲腎上腺素達到正常值，對焦慮癥 有良好治療作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的首要目的是針對上述現(xiàn)有技術存在的問題，提供20 (R)-人參皂苷Rg3治 療焦慮癥的性能和功效，并針對上述現(xiàn)有技術存在的問題，提供20 (R)-人參皂苷Rg3新的 藥用用途，即在治療焦慮癥的藥物或保健食品中的新應用。
[0011] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供一種20 (R)-人參皂苷Rg3在制備治療焦慮癥 藥物或保健品中的應用。
[0012] 在篩選具有治療焦慮癥作用的天然活性成分的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)人參的化學成 分中20 (R)-人參皂苷Rg3具有強烈的治療焦慮癥的作用。
[0013] 其中，所述藥物由20(R)_人參皂苷Rg3和藥學上可接受的載體組成。
[0014] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量為1 %~98% ;優(yōu)選為30~80%，進一步 優(yōu)選為60%。
[0015] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進一步優(yōu)選為 彡60 %，更進一步優(yōu)選為> 80 %，再更進一步優(yōu)選為> 98 %。
[0016] 特別是，藥學上可接受的載體通常被保健專家認可用于這一目的且作為藥劑 的非活性成分。有關藥學上可接受的載體的匯編可以在《藥物賦形劑手冊》（Handbook of Pharmaceutical excipients,第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 編輯；American Pharmaceutical Association 出版,Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994)等工具書中找到。
[0017] 尤其是，所述的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑， 如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘結劑，如預膠化淀粉、糊精等；甜味劑；抗氧化劑；防 腐劑、矯味劑、香料等；
[0018] 其中，所述藥物以片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射 劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠型、霜劑、酊劑、巴布劑、橡膠貼膏劑或貼膏劑形式存在。
[0019] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進一步優(yōu)選為 彡60 %，更進一步優(yōu)選為> 80 %，再更進一步優(yōu)選為> 98 %。
[0020] 本發(fā)明另一方面提供一種含有20 (R)-人參皂苷Rg3的用于治療焦慮癥疾病的藥 物或保健品。
[0021] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為1 %~98% ;優(yōu)選為30~ 80 %，更進一步優(yōu)選為60 %。
[0022] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進一步優(yōu)選為 彡60 %，更進一步優(yōu)選為> 80 %，再更進一步優(yōu)選為> 98 %。
[0023] 特別是，所述20(R)_人參皂苷Rg3的重量與所述外用制劑的總重量之比為 0· 01-10 :100,優(yōu)選為 0· 1 ~10 :100,進一步優(yōu)選為 1 ~10 :100。
[0024] 特別是，所述藥物或保健品中還包括柴胡提取物、黃芩提取物、大黃提取物、牡蠣 提取物、珍珠母提取物、小麥提取物、紅棗提取物、棗仁提取物、甘草提取物、桂枝提取物、半 夏提取物、茯神提取物、麥冬提取物、粳米提取物、山藥提取物、蓮子心提取物、黑芝麻提取 物、姜提取物、橘子皮的提取物、維生素 C及其衍生物或維生素 E及其衍生物中的一種或多 種。
[0025] 所述藥物可以采用本領域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、 顆粒劑、糖楽劑、溶液劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠型、霜劑、II劑、巴布劑、橡膠貼膏劑 或貼膏劑等。
[0026] 本發(fā)明還提供了一種治療焦慮癥的方法，包括向受試者給予治療有效量的 20〇〇-人參皂苷1^3的藥物組合物，其治療有效量為0.6~121^/1^*(1，優(yōu)選為1~ 6mg / kg · d，進一步優(yōu)選為 1. 5 ~3mg / kg · d。
[0027] 除非另外說明，本文所用的術語"治療有效量"為需要產(chǎn)生有效作用的藥物的用 量；"治療有效量"是可以調(diào)整和變化的，最終由醫(yī)務人員確定，其所考慮的因素包括給藥途 徑和制劑的性質(zhì)、接受者的體重、年齡等一般情況以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度。
[0028] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點：
[0029] 1、本發(fā)明對已知化合物20 (R)-人參皂苷Rg3發(fā)掘了新的藥用價值，將其用于治療 焦慮癥，并可制備成治療焦慮癥的藥物或保健食品，從而為人參藥材的應用開拓了一個新 的領域。
[0030] 2、本發(fā)明的系列試驗研究證明20 (R)-人參皂苷Rg3具有顯著的治療焦慮癥的功 效。
[0031] 3、本發(fā)明的20 (R)-人參皂苷Rg3藥理作用強，用于治療焦慮癥的功效顯著，見效 快、毒副作用小、安全性好，能夠長期服用，具有良好的藥用前景。
[0032] 4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來源豐富、制備工藝簡優(yōu)，可制成各種劑型，且服量小，使用 方便，安全有效，因此易于推廣。
[0033] 5、本發(fā)明既可采用單一成分的20(R)_人參皂苷Rg3活性成分制