一種梔子總苷緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種桅子總苷的緩釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 桅子（Gardenia jasminoides Ellis)為茜草科植物桅子的干燥成熟果實，性寒， 味苦，是常用的清熱類中藥，具有瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒等功效，用于熱病心煩，黃 疸尿赤,血淋澀痛,血熱吐衄，目赤腫痛,火毒瘡瘍,扭挫傷痛等。
[0003] 桅子的主要成分是以桅子苷（Gardenoside)為代表的環(huán)烯醚萜苷類成分，如桅子 苷、羥異桅子苷、京尼平-1-β-D-龍膽雙糖苷、去乙酰車葉草苷酸甲酯和山桅苷等。此外， 桅子還含有機酸類、黃酮類(如桅子素)、鞣質(zhì)、少量果膠、多糖以及揮發(fā)油和不飽和脂肪酸 等成分。桅子總苷是從桅子中提取的有效部位，主要成分是桅子苷，具有保肝利膽、解熱鎮(zhèn) 痛、促進胰腺分泌、抗菌抗炎、降壓、防治動脈粥樣硬化以及抗血栓形成、保護缺血腦組織、 抗癡呆和治療軟組織損傷等與桅子功能主治相關(guān)的生理活性，是桅子的主要藥效成分，公 開的報道顯示，桅子總環(huán)烯醚萜苷中活性成分最高的是桅子苷和京尼平-1-β-D-龍膽雙 糖苷。
[0004] 對于桅子總苷解熱、抗炎、保肝、利膽、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗菌等作用，國內(nèi)外已有詳細的 專利及文獻報道，例如，吳虹等對桅子總苷（TGCJ)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用進行了研究，得出桅子 總苷有明顯的抗炎作用和一定的鎮(zhèn)痛作用，并確定了桅子總苷為抗炎、鎮(zhèn)痛的有效部位(吳 虹，魏偉，宋禮華.桅子總苷的抗炎鎮(zhèn)痛作用研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13 (7): 31-33.);蘇偉等對桅子總皂苷的抗氧化能力進行了研究，結(jié)果表明桅子總苷在各抗氧化體 系中均表現(xiàn)出較強的抗氧化活性，并呈正相關(guān)的量效關(guān)系（蘇偉，趙利，劉建濤，等.桅子總 苷抗氧化能力研究[J].食品科學(xué)，2009, 30 (15) :75-77.);那莎等研究了桅子總苷對肝郁 脾虛型慢性肝炎大鼠血液流變學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)桅子總苷具有的改善血液循環(huán)和保肝護肝臟 的作用（那莎，龍子江，王宗殿，等.桅子總苷對肝郁脾虛型慢性肝炎大鼠血液流變學(xué)的影 響[J].江蘇中醫(yī)藥，2005,26(1) :52-54.);盧金鳳等研究了桅子總環(huán)烯醚萜苷對腦出血 大鼠內(nèi)皮屏障的影響，結(jié)果證明桅子總環(huán)烯醚萜苷可以保護大鼠腦部內(nèi)皮屏障，促進內(nèi)皮 修復(fù)，減少血腦屏障的通透性，減少腦水腫(盧金鳳，向靚，黃薇，等.桅子總環(huán)烯醚萜苷對 腦出血大鼠內(nèi)皮屏障的影響[J].中藥藥理與臨床，2012,28(3) :48-51.)。此外，中國專 利CN1660198A公開了桅子總環(huán)烯醚萜苷用于治療膽囊炎、膽結(jié)石；中國專利CN1546507A 公開了桅子總苷在制備治療腦血栓、腦缺血、冠心病和心絞痛等藥物中的用途；中國專利 CN1689581A公開了桅子苷用于治療病毒感染性疾病，如在制備治療上呼吸道感染、病毒性 肺炎，皰疹病毒性角膜炎，皰疹病毒性皮膚病，皰疹病毒性腦炎等的藥物中的應(yīng)用；中國專 利CN102961394A還公開了桅子苷在制備治療脂肪肝藥物中的用途。
[0005] 關(guān)于桅子總環(huán)烯醚萜苷類成分的提取、分離，國內(nèi)已有詳細的專利及文獻報道，例 如，中國專利CN101066311B公開了一種桅子總苷提取物的制備方法，主要步驟包括用乙 醇溶液提取，大孔樹脂柱分離除雜；中國專利CN1706858A公開了一種用桅子果實制備桅 子苷、京尼平-1-β -D-龍膽雙糖苷的方法，并得到了高純的桅子苷和京尼平-1-β -D-龍 膽雙糖苷；中國專利文獻CN1706860公開了用桅子果實制備總環(huán)烯醚萜苷的方法，該方法 用水(或乙醇溶液）浸泡或回流制備桅子果實粗提物，將粗提物上大孔吸附樹脂柱，分別以 少量水和低濃度乙醇水溶液洗脫純化，減壓濃縮后得桅子總環(huán)烯醚萜苷；姚干等介紹了以 HPD450大孔吸附樹脂純化桅子中總環(huán)烯醚萜苷和桅子苷的方法，并建立了桅子藥材中總 環(huán)烯醚萜苷的測定方法(姚干等.大孔吸附樹脂純化桅子中總環(huán)烯醚萜苷和桅子苷的研究 [J].中草藥，第37卷第1期，2006年1月）;趙成城對桅子總環(huán)烯醚萜苷提取物的工藝進行 了深入研究，并得出了最佳的制備方法(趙成城.桅子總環(huán)烯醚萜苷提取物的工藝及質(zhì)量 研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)2011屆碩士研究生學(xué)位論文）；陳芳等對桅子總環(huán)烯醚萜苷的 純化工藝進行了研究，并確定了最佳純化工藝，主要步驟包括醇提和結(jié)晶等（陳芳，董志，傅 亞.桅子總環(huán)烯醚萜苷純化工藝研究[J].激光雜志，2010, 31 (2) :95-96.)。
[0006] 可見，桅子總環(huán)烯醚萜苷類成分具有多種藥理藥效作用，有著廣闊的臨床應(yīng)用前 景，同時，以桅子苷為代表的總環(huán)烯醚萜苷類分離純化方法的研究報道也很多，但是關(guān)于桅 子總苷制劑工藝的研究，特別是桅子總苷緩釋制劑卻甚少，市場上關(guān)于桅子總苷的制劑也 很少，這在一定程度上局限了桅子總苷在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。陳芳對桅子總環(huán)烯醚萜苷的成 型工藝進行了研究，將分離純化后的桅子總苷制備成了膠囊（陳芳.桅子總環(huán)烯醚萜苷純 化及成型工藝研究.重慶醫(yī)科大學(xué)2010屆碩士研究生學(xué)位論文)，但對桅子總苷緩釋制劑 沒有涉及；杜先華對桅子苷在大鼠腸內(nèi)吸收的動力學(xué)進行了研究，結(jié)果表明桅子苷在整個 腸段都有吸收，具有廣泛的吸收窗，適合制備成口服緩釋或控制劑(杜先華，牛欣，馮前進， 等.桅子苷大鼠在體腸吸收動力學(xué)的研究（J).華西藥學(xué)雜志，2008,2 (5):558-560)，但其 并沒有公開緩釋制劑的具體制備方法。
[0007] 鑒于上述不足，有必要發(fā)明一種桅子總苷新的制劑，使之既能擴大桅子總苷在臨 床上的應(yīng)用，方便患者使用，又能在最大程度上發(fā)揮桅子總苷的藥效作用，減少毒副作用。 緩釋制劑是指給藥后藥物能在預(yù)訂的時間以零級或接近零級的速度釋放藥物，以維持有 效血藥濃度，以達到長效作用的制劑。桅子總苷是從桅子提取的有效部位，主要成分是桅子 苷，桅子苷在體內(nèi)消除快，滯留時間短，在腸道內(nèi)具廣泛的吸收窗，適宜制成緩釋制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種桅子總苷緩釋片，所述的桅子總苷緩釋片以不同的緩釋 機制，可降低釋放速度，延長釋放時間，減少服藥次數(shù)，降低藥物的副作用和提高患者用藥 的依從性等。
[0009] 本發(fā)明涉及一種桅子總苷緩釋片，由以下組分組成：
[0010] A、桅子總苷19. 8%~69. 3% (重量）
[0011] B、緩釋材料9. 9%~59. 4% (重量）
[0012] C、藥用輔料6. 0%~60. 4% (重量）
[0013] 優(yōu)選地，按重量百分比計，桅子總苷占30%_50%，緩釋材料占20%_40%，藥用輔料占 10%-50%〇
[0014] 本發(fā)明所述的桅子總苷以紫外-可見分光光度法(中國藥典2010版一部附錄V A) 測定，以桅子苷計含量不少于70% (重量）；所述桅子總苷中京尼平-1-β -D-龍膽雙糖苷與 桅子苷的重量比為1-2:10。測定桅子總苷步驟為：取供試品溶液適當(dāng)稀釋，以水為空白，在 237nm波長處測定吸光度，以桅子苷計，計算桅子總苷的含量。
[0015] 所述緩釋材料為羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、乙基纖維素、卡 波姆、硬脂酸、十六醇、十八醇、聚丙烯酸樹脂醋酸纖維素中的一種或幾種；優(yōu)選地，緩釋材 料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、卡波姆中的一種或幾種。
[0016] 其中，所述藥用輔料為填充劑、潤滑劑、粘合劑中的一種或幾種。
[0017] 優(yōu)選地，填充劑為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、乳糖、淀粉、糊精、磷酸氫 鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
[0018] 優(yōu)選地，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種。
[0019] 優(yōu)選地，粘合劑為95%乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素中的一種或幾種。
[0020] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種桅子總苷緩釋片的制備方法，具體包括下列步 驟：
[0021] 1)桅子總苷提取純化工藝：
[0022] 將桅子精選，破殼，用7倍量60%~80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小時，得醇提 取液，回收乙醇至無醇味,大孔樹脂吸附，以4倍量水洗除去雜質(zhì)，再用4倍量30%~50%乙 醇洗脫，收集總環(huán)烯醚萜苷，濃縮，干燥；
[0023] 2)桅子總苷緩釋片制劑工藝：
[0024] 將桅子總苷、緩釋材料、填充劑混勻，過80目篩，加粘合劑潤濕制成軟材，過20目 篩制粒，干燥，過18目整粒，加入潤滑劑，混勻，壓制成片，得桅子總苷緩釋片。
[0025] 優(yōu)選地，步驟1)所述回流提取用乙醇的濃度為70%，洗脫用乙醇的濃度為40%。
[0026] 優(yōu)選地，步驟1)所述大孔樹脂的型號為HPD100、LS-303或XDA-8,最優(yōu)為XDA-8。
[0027] 體外釋放度試驗表明，本發(fā)明桅子總苷緩釋制劑在2小時內(nèi)釋放20%_40%，在4小 時內(nèi)釋放40%-60%，10小時內(nèi)釋放度大于75%，達到12小時緩慢釋放的效果，較普通制劑藥 物釋放緩慢而持久。為檢驗本發(fā)明桅子總苷緩釋片的效果，發(fā)明人對桅子總苷緩釋片的釋 放度進行了測定，選擇最佳實施例所制得的桅子總苷緩釋片按實施例15所述"桅子總苷緩 釋片體外溶出試驗"方法進行測定，測得3批桅子總苷緩釋片平行樣釋放度曲線，詳見圖1。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明桅子總苷緩釋片具有以下顯著的進步：
[0029] 本發(fā)明桅子總苷緩釋制劑進入人體后藥物緩慢釋放，可延長釋放時間，同時能減 少血藥濃度的波動性，避免峰谷現(xiàn)象，保持平穩(wěn)的