對(duì)于炎性腸疾病具有預(yù)防或治療作用的包含百部提取物的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總體涉及用于預(yù)防或治療炎性腸疾病的包含百部的藥物組合物，更特別 地，涉及包含百部提取物的藥物組合物，其可以預(yù)防患有香煙煙霧所致的炎性腸疾?。簧婕?使用所述藥物組合物預(yù)防或治療炎性腸疾病的方法，使用所述藥物組合物抑制炎性細(xì)胞因 子過(guò)度表達(dá)的方法，以及包含百部提取物的食品組合物，其可以預(yù)防或改善由香煙煙霧所 致的炎性腸疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 如本領(lǐng)域眾所周知的，炎性腸疾?。↖BD)(其通常在青春期開(kāi)始發(fā)展）在胃腸道中 引起慢性炎癥，并伴有如腹痛、發(fā)燒、腹瀉和黑糞等癥狀。炎性腸疾病通常分為兩種類(lèi)型：潰 瘍性結(jié)腸炎（UC)和克羅恩氏病（CD)。潰瘍性結(jié)腸炎是一種在結(jié)腸發(fā)生的病因不明的彌漫 性非特異炎癥，其主要入侵粘膜，經(jīng)常引起腐爛或潰瘍并伴有包括出血性腹瀉的各種全身 癥狀，而克羅恩氏病是一種病因不明的肉芽腫性的炎癥，其從口腔到肛門(mén)的整個(gè)消化系統(tǒng) 中發(fā)展?jié)儭⒗w維化、狹窄和病變，并伴有如腹痛、慢性腹瀉、發(fā)燒和營(yíng)養(yǎng)不良的全身癥狀。
[0003] 雖然炎性腸疾病的確切病因尚未確定，據(jù)稱(chēng)它們似乎由免疫功能的病癥導(dǎo)致發(fā) 生，其中已知涉及例如先天免疫、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、CD4的活化等因素。特別地，已知細(xì)胞因 子在其中發(fā)揮重要作用，并在潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病患者的炎性病變中觀察到腫瘤壞 死因子（TNF-α )，白介素（IL)-l，IL-6和IL-8的顯著增加的水平。
[0004] 用于治療炎性腸疾病的藥物的實(shí)例包括類(lèi)固醇免疫抑制劑、阻斷前列腺素的產(chǎn)生 的5-氨基水楊酸（5-ASA)類(lèi)藥物（例如，柳氮磺吡啶）、美沙拉嗪等。然而，它們具有很小 的治療效果而且還引起如頭痛、皮瘆、肝臟疾病、白細(xì)胞減少癥、男性不育等嚴(yán)重的副作用， 因此限制了這些藥物的使用。
[0005] 就此而言，用于治療炎性腸疾病而無(wú)副作用的治療藥物的開(kāi)發(fā)對(duì)于安全有效治療 患病患者將是非常有用的，然而所述治療藥物的開(kāi)發(fā)尚未完成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人在努力開(kāi)發(fā)無(wú)副作用，衍生自天然物質(zhì)的治療劑的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn) 了包含百部（stemonae Radix)提取物的組合物，其可以抑制MMP12(已知其破壞炎性細(xì)胞 因子、彈性蛋白和膠原蛋白）的表達(dá)，還能夠抑制腸內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量的減少，因此可以被用 于治療炎性腸疾病，從而完成了本發(fā)明。
[0007] 因此，本發(fā)明已經(jīng)考慮到現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)的上述問(wèn)題，并且本發(fā)明的一個(gè)目的是 提供一種用于預(yù)防或治療炎性腸疾病的包含百部提取物的藥物組合物。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供使用所述藥物組合物預(yù)防或治療炎性腸疾病的方法。
[0009] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供使用所述藥物組合物抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)的方法。
[0010] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于預(yù)防或改善炎性腸疾病的包含百部提取物的食 品組合物。
[0011] 本發(fā)明的有益效果
[0012] 本發(fā)明的藥物組合物包含百部提取物，其可以降低伴隨炎性腸疾病的MMP12(已 知其破壞炎性細(xì)胞因子如IL-I β、TNF-α、和IL-6、彈性蛋白和膠原蛋白）的表達(dá)水平，還 可以抑制腸內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量的減少，因此開(kāi)發(fā)用于治療炎性腸疾病的安全有效的治療劑是 非常有用的。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 從以下結(jié)合附圖的詳細(xì)說(shuō)明，將更清晰地理解本發(fā)明前文提到的以及其它的目 的、特征和其它優(yōu)點(diǎn)，其中：
[0014] 圖1是闡明百部提取物細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)結(jié)果的圖。
[0015] 圖2是闡明百部提取物對(duì)NO生成的作用的評(píng)價(jià)結(jié)果的圖。
[0016] 圖3a是闡明百部提取物對(duì)TNF-α生成的作用的評(píng)價(jià)結(jié)果的圖。
[0017] 圖3b是闡明百部提取物對(duì)IL-I β生成的作用的評(píng)價(jià)結(jié)果的圖。
[0018] 圖3c是闡明百部提取物對(duì)IL-6生成的作用的評(píng)價(jià)結(jié)果的圖。
[0019] 圖3d是闡明百部提取物對(duì)MCP-I生成的作用的評(píng)價(jià)結(jié)果的圖。
[0020] 圖4a是闡明通過(guò)本發(fā)明百部提取物的治療IL-6mRNA水平變化的圖。
[0021] 圖4b是闡明通過(guò)本發(fā)明百部提取物的治療TNF-α mRNA水平變化的圖。
[0022] 圖4c是闡明通過(guò)本發(fā)明百部提取物的治療IL-I β mRNA水平變化的圖。
[0023] 圖4d是闡明通過(guò)本發(fā)明百部提取物的治療MMP12mRNA水平變化的圖。
[0024] 圖5是闡明通過(guò)本發(fā)明百部提取物的治療乳酸桿菌數(shù)量變化的圖。
[0025] 圖6是闡明通過(guò)本發(fā)明百部提取物的治療小鼠體重變化的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 在實(shí)現(xiàn)上述目的的本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療炎性腸疾病 藥物組合物，其包含百部提取物。
[0027] 在進(jìn)行研宄以開(kāi)發(fā)使用各種天然物質(zhì)提取物用于治療炎性腸疾病的無(wú)副作用的 衍生自天然物質(zhì)的治療劑的過(guò)程中，本發(fā)明人將其注意力投入到百部提取物上。結(jié)果，他們 發(fā)現(xiàn)了百部提取物可以以濃度依賴(lài)方式抑制由LPS處理引起的一氧化氮（NO)的生成，且還 以濃度依賴(lài)方式抑制各種炎性細(xì)胞因子的生成，而對(duì)鼠巨噬細(xì)胞來(lái)源的RAW264. 7細(xì)胞系 沒(méi)有表現(xiàn)出任何毒性。此外，他們還發(fā)現(xiàn)了百部提取物可以減少M(fèi)MP12(已知其破壞炎性細(xì) 胞因子、彈性蛋白和膠原蛋白）的表達(dá)量，其水平隨著由小鼠在香煙煙霧中的暴露而誘發(fā) 的炎性腸疾病的發(fā)作而增長(zhǎng)，且還可以抑制腸內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量的減少，抑制由于炎性腸疾 病所致的體重的減少。因此，本發(fā)明百部提取物可被用作預(yù)防或治療炎性腸疾病的藥物組 合物的活性成分。
[0028] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"百部"（蔓生百部（Stemona japonica Miquel)的根）是指 蔓生百部或相同種植物的塊狀根，其在形態(tài)學(xué)上是直的或稍微彎曲的不透水型，兩端細(xì)小， 外表面具有黃白色褶皺，以及不規(guī)則垂直褶皺。其堅(jiān)硬且容易破碎，其破碎表面是角質(zhì)且白 色的，而其外皮收縮到它的中心且是黃色的。其藥理作用包括鎮(zhèn)咳作用、咳痰作用、殺蟲(chóng)作 用、抗菌作用等。在草藥領(lǐng)域，其對(duì)嚴(yán)重咳嗽、感冒、咳嗽、和由結(jié)核所致的百日咳的治療具 有療效，具有止血作用、殺蟲(chóng)作用，并已被用于治療蕁麻瘆、皮炎、疥瘡等。
[0029] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"百部提取物"是指通過(guò)使用水或有機(jī)溶劑提取"百部"而獲 得的提取物。
[0030] 本發(fā)明百部提取物可以被用作預(yù)防、治療或改善炎性腸疾病的組合物的活性成 分。優(yōu)選地，可以使用提取溶劑如水、C1-C6醇、己烷、氯仿、乙酸甲酯、丁醇等獲得百部提取 物，更優(yōu)選地，提取溶劑為水、C1-C6醇或其組合，最優(yōu)選地，為百部的熱水或70%乙醇的提 取物。
[0031] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"炎性腸疾病（IBD) "是指在胃腸道中引起炎癥并伴有如腹痛、 發(fā)燒、腹瀉和黑糞等癥狀的疾病。炎性腸疾病通常分為兩種類(lèi)型：潰瘍性結(jié)腸炎（UC)和克 羅恩氏?。–D)。潰瘍性結(jié)腸炎是一種在結(jié)腸發(fā)生的病因不明的彌漫性非特異炎癥，其主要 入侵粘膜，經(jīng)常引起腐爛或潰瘍并伴有包括出血性腹瀉的各種全身癥狀，而克羅恩氏病是 一種病因不明的肉芽腫性炎癥，其在從口腔到肛門(mén)的整個(gè)消化系統(tǒng)中發(fā)展?jié)儭⒗w維化、狹 窄和病變，并伴有如腹痛、慢性腹瀉、發(fā)燒和營(yíng)養(yǎng)不良等全身癥狀。
[0032] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"是指與通過(guò)施用本發(fā)明的藥物組合物抑制或延遲炎性 腸疾病相關(guān)的所有活動(dòng)。
[0033] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"治療"是指與改變待治療個(gè)體或細(xì)胞的一個(gè)或多個(gè)自然過(guò)程 為目的的臨床干預(yù)相關(guān)的所有活動(dòng)，其可以在臨床病理狀態(tài)仍在發(fā)展中進(jìn)行，或預(yù)防相同 情況的發(fā)生。療效的目標(biāo)用途的實(shí)例可以包括預(yù)防給定疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)，緩