一種復(fù)方氯沙坦鉀氫氯噻嗪晶體化合物藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說涉及一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪晶體化合物藥物組合 物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是危害人類健康的最常見的心血管疾病之一，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi) 生問題。目前世界主要國家的高血壓控制率并不高，中國衛(wèi)生部2002年公布的全國營養(yǎng)健 康狀況調(diào)查則顯示中國有近1. 6億高血壓患者，而血壓的控制率僅為6. 16%，大量的循證 醫(yī)學(xué)研宄已經(jīng)證實(shí)隨著血壓的升高，心血管事件的危險(xiǎn)性會明顯增加，因此提高血壓的控 制率應(yīng)受到特別重視，尤其對于發(fā)展中國家更應(yīng)重視。40余年來雖高血壓防治取得巨大進(jìn) 展，但與血壓密切相關(guān)的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、腎病的發(fā)病率沒有 明顯下降，反而部分疾病發(fā)病率還有上升趨勢。其重要原因是血壓控制不理想和未重視體 現(xiàn)保護(hù)靶器官為防治核心。另一原因，高血壓知曉率低，部分地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生知識與技能過 時(shí)、落后，與國際先進(jìn)水平存在巨大差異。高血壓治療的最終目標(biāo)是減少心、腦、腎等并發(fā)癥 的發(fā)生率和死亡率。目前高血壓病的患病率高，患病人數(shù)多，衛(wèi)生資源投入大，在我國大多 數(shù)老年人經(jīng)濟(jì)來源不足，高血壓病又是一種終身疾病，需要長期規(guī)律地服藥治療，更應(yīng)注重 經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。因此，開發(fā)既有效安全又經(jīng)濟(jì)節(jié)約的降壓藥物，對于我國高血壓病的防治工作將 產(chǎn)生重大意義。
[0003] 高血壓的治療目的是將患者血壓降至正常范圍或可接受水平，減少心、腦、腎等靶 器官功能損害，同時(shí)最大限度減少降壓所帶來的副作用，以及提高價(jià)效比，降低治療成本， 提高高血壓病人服藥率及控制率，推廣適合國情的用藥方案。目前常用的單藥降壓治療方 法的血壓達(dá)標(biāo)率較低，單藥有效率在不同高血壓控制人群（老年高血壓人群、高危高血壓 人群）有明顯不同，單藥有效率波動(dòng)于30%~70%。因此JNC27指出，2級高血壓患者，即 血壓的水平在目標(biāo)控制值20/10mmHg以上者，開始應(yīng)采取兩種降壓藥物聯(lián)合治療，有利于 血壓在相對較短的時(shí)期內(nèi)達(dá)到目標(biāo)值。歐洲高血壓指南和2004年中國高血壓防治指南都 提出在目前的降壓治療上，積極推薦降壓治療的聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥包括兩種方式：處方聯(lián) 合和固定劑量聯(lián)合。固定劑量復(fù)方降壓制劑相比處方聯(lián)合具有很多優(yōu)點(diǎn)：①更快、更有效地 達(dá)標(biāo)。②簡化治療方案，提高服藥依從性。③由科學(xué)研宄所證實(shí)的較佳的藥物種類與劑量 配伍，提高降壓療效和減少不良反應(yīng)等。
[0004] 血管緊張素 II受體拮抗劑（ARB)與利尿劑是兩種不同降壓機(jī)制藥物，聯(lián)合治療可 以達(dá)到增加療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的作用，讓患者可以堅(jiān)持服藥，最終提高血壓達(dá)標(biāo) 率。聯(lián)合治療是國內(nèi)外指南推薦的優(yōu)選組合之一。全新劑量的氯沙坦鉀（IOOmg)/氫氯噻 嗪（12. 5mg)片（海捷亞）于2014年10月17日在北京發(fā)布上市。國內(nèi)著名專家胡大一、 馬長生、朱建華、孫寧玲、董吁鋼等出席上市會。專家指出：全劑量的ARB/HCTZ如氯沙坦鉀 /氫氯噻嗪將在幫助高血壓患者的血壓盡快達(dá)標(biāo)，并提供更有效的靶器官保護(hù)方面，是臨床 更好的選擇。細(xì)宄ARB相關(guān)的循證研宄可發(fā)現(xiàn)，獲得陰性或中性結(jié)果的研宄ARB劑量多不 足，采用大劑量ARB的LIFE研宄（氯沙坦平均劑量為82mg/d)和RENAAL研宄（氯沙坦平 均劑量為86mg/d)均獲得了陽性結(jié)果，提示表觀分布容積較低、藥物無法到達(dá)靶器官或是 相關(guān)研宄未獲得陽性結(jié)果的原因。對表觀分布容積較低的大多數(shù)ARB，要想達(dá)到較好的靶器 官保護(hù)療效，必須要提高劑量。LIFE研宄證實(shí)ARB全劑量氯沙坦鉀/氫氯噻嗪聯(lián)合治療可 降低伴左心室肥厚的高血壓患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，不良反應(yīng)較少。
[0005] 氯沙坦鉀
[0006] 英文名為：Losartan Potassium ;
[0007] 化學(xué)名為：2-丁基-4-氯-1-[[2'-(IH-四唑-5-基）[1，廣-聯(lián)苯基]-4-基] 甲基]-IH-咪唑-5-甲醇單鉀鹽；
[0008] 理化性質(zhì)：在水或甲醇中易溶，在乙腈中極微溶解，在0. lmol/L氫氧化鈉溶液中 易溶，在0. lmol/L鹽酸中微溶；
[0009] 化學(xué)式！C22H22ClKN6O ;
[0010] 分子量：461. Olg/mol ;
[0011] 化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種復(fù)方氫氯噻嗪晶體化合物纈沙坦藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物 為具有1個(gè)結(jié)晶水的氫氯噻嗪晶體化合物與纈沙坦加入藥學(xué)上可接受的輔料制成的口服 制劑，所述的口服制劑為片劑或膠囊劑；所述的氫氯噻嗪晶體化合物使用Cu-Κα射線測量 得到的X-射線粉末衍射在2Θ 為 11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、2L2°、24·Γ、 24. 8°、25. 0°、26. 2°、28. 0°、38. 0°顯示有特征峰，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氫氯噻嗪晶體化合物纈沙坦藥物組合物，其特征在 于，所述的氫氯噻嗪晶體化合物采用如下制備方法而成： 1) 先將氫氯噻嗪固體溶解于氫氧化鈉丙酮溶液中； 2) 在攪拌條件下向丙酮?dú)溲趸c溶液中滴加三氯甲烷與無水乙醇的混合溶劑，混合溶 劑滴加完后，繼續(xù)保溫?cái)垬樱? 3) 降溫，保溫?cái)嚢瑁玫骄w： 4) 靜置、養(yǎng)晶，過濾，濾餅用三氯甲烷洗滌，真空干燥得到氫氯噻嗪晶體化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述步驟1中的氫氧化鈉丙酮溶 液溫度為50-55°C ;所述步驟2中的攪拌速度為30-120r/min，三氯甲烷與無水乙醇的體積 比為1:1-1. 75,流加速度為l-10ml/min，攪拌時(shí)間為10-30min ;所述步驟3中的溫度將至 28-32°C ;攪拌時(shí)間為30-60min所述步驟4的真空干燥時(shí)間為2-4小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物制備1000制劑 單位量，由下列配比重量組成： 氯沙坦鉀層顆粒 氯沙坦鉀 100g 葡甲胺 IOg 氫氧化鈉 2g 水溶液 500ml 甘露醇 80g 微晶纖維素 80g 聚乙烯吡咯烷酮 20g 羥丙基甲基纖維素 5g 硬脂酸鎂 2g 滑石粉 Ig 氫氯噻嗪晶體化合物層顆粒 氫氯噻嗪晶體化合物以氫氯噻嗪計(jì) 12.5g 微晶纖維素 pH102 50g 預(yù)膠化淀粉（善達(dá)） 30g 乳糖T80 50g 交聯(lián)聚維酮 15g 硬脂酸鎂 2g
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的組合物為片劑 或者膠囊劑，其制備方法包括如下步驟： 1) 制備氯沙坦鉀層顆粒：取葡甲胺（IOg)和氫氧化鈉（2g)加水（500ml)制成堿性水溶 液，將氯沙坦鉀（100g)加入該堿性水溶液制備成含藥堿性水溶液；取甘露醇（80g)、微晶纖 維素（80g)、聚乙烯吡咯烷酮（20g)和羥丙基甲基纖維素（5g)混合均勻，置頂噴流化床中， 作為底料；將含藥堿性水溶液采用頂噴流化床噴至底料，制得顆粒，流化床進(jìn)口溫度：30~ 50°C，床溫：25~50°C;取上步制得的顆粒加硬脂酸鎂（2g)、滑石粉（Ig)置于混合器，混勻， 作為氯沙坦鉀層顆粒； 2) 制備氫氯噻嗪晶體化合物層顆粒：將氫氯噻嗪晶體化合物以氫氯噻嗪計(jì)（12. 5g)， 微晶纖維素（PH102) (50g)、預(yù)膠化淀粉（善達(dá)）（30g)、乳糖T80(50g)、交聯(lián)聚維酮（15g)， 置于高速混合機(jī)中混合5-10min，使其混合均勻；加入潤滑劑硬脂酸鎂（2g)混勻，制成氫氯 噻嗪晶體化合物層顆粒； 3) 將氯沙坦鉀層顆粒與氫氯噻嗪晶體化合物層顆粒，壓片或裝囊，即得復(fù)方氯沙坦鉀 氫氯噻嗪晶體化合物藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種復(fù)方氯沙坦鉀氫氯噻嗪晶體化合物藥物組合物，所屬的藥物組合物為氫氯噻嗪晶體化合物與氯沙坦鉀加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成的片劑或者膠囊劑。所述的藥物組合物中的氫氯噻嗪晶體化合物在水中溶解度好，不易吸濕，有關(guān)物質(zhì)小，質(zhì)量穩(wěn)定，采用氫氯噻嗪晶體化合物制備的藥物組合物處方質(zhì)量穩(wěn)定可靠，具有較好的溶出趨勢，采用特殊制劑工藝制得的復(fù)方氫氯噻嗪晶體化合物氯沙坦鉀藥物組合物質(zhì)量穩(wěn)定，易于產(chǎn)業(yè)化實(shí)施。
【IPC分類】A61K47-26, C07D285-28, A61K47-38, A61K31-549, A61K31-4178, A61P9-12
【公開號】CN104666304
【申請?zhí)枴緾N201510092453
【發(fā)明人】張旻
【申請人】張旻
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年2月27日