治療慢性便秘的藥物組合物膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種治療慢性便秘的藥物組合物膠囊及其制備方 法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 隨著現(xiàn)代人工作和生活節(jié)奏日益加快、日常生活方式的巨大轉(zhuǎn)變以及人口老齡化 現(xiàn)象的加劇，越來越多的消化道系統(tǒng)類疾病成為影響人們健康生活的頭等醫(yī)療問題。其 中，慢性便秘就是臨床工作中較為常見的一種疾病。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研宄統(tǒng)計(jì)，慢性便秘 的發(fā)病率在我國北京、西安等地區(qū)大約為11. 5%，在北美洲達(dá)到了 15% -25%，在歐洲則為 17. 1%。慢性便秘可導(dǎo)致痔瘡、糞塊嵌塞、大便失禁、直腸脫垂和腸扭結(jié)等并發(fā)癥的發(fā)生，長 期的慢性便秘是心腦血管疾病發(fā)生或加重的誘發(fā)因素，可造成腦血管破裂、腦出血等意外； 嚴(yán)重者出現(xiàn)腦卒中甚至死亡。由于代謝廢物無法及時排出體外，在大腸內(nèi)停留時間過長，會 增加腸道吸收，嚴(yán)重者可引起肝細(xì)胞損害。此外，長期便秘會對患者的心理造成負(fù)面影響， 導(dǎo)致焦慮、不安等緊張情緒?？傊?，慢性便秘能夠嚴(yán)重地降低患者的生活質(zhì)量，其影響的嚴(yán) 重程度相當(dāng)于哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀肩病型關(guān)節(jié)炎等疾病對給該類患者的所帶來的痛苦 和不便。
[0003] 當(dāng)通過改善飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動療法及生物反饋治療等非藥物治療手段無法改善慢性 便秘的癥狀時，可以根據(jù)病情選擇合適的藥物進(jìn)行干預(yù)，在盡可能最大限度改善癥狀的同 時減輕藥物本身的不良反應(yīng)。傳統(tǒng)的治療藥物主要包括：瀉劑、5-羥色胺受體激動劑及微 生態(tài)制劑等，近年來也出現(xiàn)了一些新興的、卓有療效的治療藥物，包括利那洛肽和魯比前列 酮。
[0004] 利那洛肽（Linaclotide)是由美國Ironwood公司研發(fā)的一種鳥苷酸環(huán)化酶 C(GC-C)激動劑，它與腸道GC-C結(jié)合后，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)鳥苷酸（GC-C)濃度升高。 細(xì)胞內(nèi)cGMP升高可以刺激腸液分泌，加快胃腸道移行，從而增加排便頻率；細(xì)胞外cGMP濃 度升高會降低痛覺神經(jīng)的靈敏度、降低腸道疼痛。
[0005] 魯比前列酮則作為一種局限性氯離子通道激活劑，可選擇性活化位于胃腸道上皮 尖端管腔細(xì)胞膜上的2型氯離子通道（CIC-2)，增加腸液的分泌和腸道的運(yùn)動性，從而增加 排便，減輕慢性特發(fā)性便秘的癥狀，且不改變血漿中鈉和鉀的濃度。
[0006] 這兩種藥物的單獨(dú)制劑在使用過程中，均出現(xiàn)了比較普遍的惡心、嘔吐、腹瀉等胃 腸道癥狀。現(xiàn)將這兩種適應(yīng)癥相同而作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用于慢性便秘，一方面可 以保持療效，另一方面可以減少每種藥物的用量，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高用藥安全 性和耐受性。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療慢性便秘的藥物組合物膠囊及其制備方法，以降 低這兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用時所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高用藥安全性和耐受性。具體地，該膠囊以 魯比前列酮和利那洛肽的混合物為活性成分，另外添加填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、表 面活性劑、包衣液等輔料，經(jīng)混合、制粒、干燥、整粒、包衣、裝膠囊等步驟制備成含藥膠囊， 供患者口服應(yīng)用。所述活性成分魯比前列酮與利那洛肽占制劑總量的5% -40%，二者的比 例為（3-48) : (25-150)。
[0008] 所述填充劑選自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、氧化鎂、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣 中的一種或其混合物，占制劑總量10-30%。
[0009] 所述粘合劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中 的一種或其混合物，占制劑總量15-30%。
[0010] 所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉中的一種或其混合物，占制劑總量15-40%。
[0011] 所述表面活性劑選自PEG600、十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、硬脂醇磺酸鈉中的一種 或幾種，占制劑總量〇. 2-2%。
[0012] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或其混合物，占制劑總量 0· 3_5%〇
[0013] 所述包衣材料為歐巴代。歐巴代由高分子聚合物、增塑劑、著色劑等多種成分組 成。具有卓越的包衣性能，包括較高的抗張強(qiáng)度以及優(yōu)異的粘著特性，是優(yōu)良的包衣材料。
[0014] 該膠囊劑中，由于活性成分比較穩(wěn)定，所以采用濕法制粒，依靠用作粘合劑的液體 使藥物粉末表面濕潤，使藥粉之間產(chǎn)生一定的黏合力，然后通過液體加強(qiáng)和外力的共同作 用下，制定一定形狀和大小的顆粒。最后通過干燥設(shè)備的干燥，以固體顆粒形式固結(jié)，制備 成顆粒。經(jīng)濕法制粒工藝制成的顆粒耐磨性好，外觀均勻。另外，由于顆粒中活性成分難溶 或微溶，因此加入適量的表面活性劑來提高藥物的溶解度。
[0015] 本發(fā)明還以便秘大鼠模型為研宄對象，通過與原劑量的魯比前列酮、利那洛肽自 制膠囊進(jìn)行對比，進(jìn)一步考察了所述膠囊劑的治療效果。
[0016] 下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會 理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】：
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 魯比前列酮聯(lián)合利那洛肽治療慢性便秘膠囊，1000粒膠囊配方組成為：魯比前列 酮10mg，利那洛肽25mg，乳糖150mg，甲基纖維素140mg，羧甲淀粉鈉170mg，十二烷基硫酸鈉 2. 5mg，硬脂酸鎂2. 5mg。
[0019] 制備工藝為：（1)粉碎、過篩與混合：將魯比前列酮、利那洛肽及輔料分別粉碎并 過100目篩，稱取處方量主藥、乳糖、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂按等量遞增法混合均勻；（2)制 粒、干燥與整粒：在過篩后的混合物中加入處方量的甲基纖維素和十二烷基硫酸鈉的混合 溶液，制軟材，再通過40目篩制成濕顆粒，在35°C度下干燥2小時，干顆粒再通過40目篩整 粒制，得顆粒；（3)包衣：使用歐巴代溶液在流化床內(nèi)對顆粒進(jìn)行包衣；(4)裝膠囊：將處方 量的含藥顆粒分裝為1000粒含藥膠囊。
[0020] 實(shí)施例1制備的藥物組合物膠囊與單獨(dú)應(yīng)用原劑量的原料藥對便秘大鼠模型的 治療效果進(jìn)行比較：
[0021] 實(shí)驗(yàn)動物：健康Wistar大鼠60只，雌雄各半，體重200g左右，由中南大學(xué)實(shí)驗(yàn)動 物中心提供，每日灌胃給予復(fù)方地芬諾脂l〇mg/kg，連續(xù)灌胃7天為1療程，療程間停藥一 天，堅(jiān)持2個療程，形成便秘大鼠模型。
[0022] 試驗(yàn)方法：將模型大鼠隨機(jī)分為3組，每組20只，分別灌胃給予實(shí)施例1膠囊內(nèi) 容物混懸液、利那洛肽原料藥混懸液、魯比前列酮原料藥混懸液（利那洛肽和魯比前列酮 單獨(dú)給藥組劑量由人體劑量折算而來，聯(lián)合用藥膠囊組各藥物劑量減半），然后再灌胃給予 2ml的濃度為100g/L的墨汁，記錄從給藥開始三組大鼠的首粒黑便的排出時間、6小時及12 小時內(nèi)的排便粒數(shù)以及嘔吐、腹瀉的發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1 :
[0023] 表1不同給藥組對便秘大鼠模型排便的影響及不良反應(yīng)的發(fā)生率
[0024]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療慢性便秘的藥物組合物膠囊劑，其特征在于：膠囊內(nèi)容物含有占制劑總量 為5% -40%的活性成分和藥學(xué)上可接受量的輔料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其活性成分為魯比前列酮和利那洛肽的混合物，其混 合比例為魯比前列酮：利那洛肽=(3-48) : (25-150)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其藥學(xué)上可接受的輔料由占制劑總量10% -30%的填 充劑、15% -30%的粘合劑、15% -40%的崩解劑、0. 2% -2%的表面活性劑、0. 3% -5%的潤 滑劑及適量的包衣材料組成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其填充劑選自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、氧化 鎂、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣中的一種或其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其粘合劑選自乙醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥 丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或其混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其表面活性劑選自PEG600、十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、 硬脂醇磺酸鈉中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或 其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其包衣材料為歐巴代。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述膠囊劑，其制備方法為：（1)混合：取處方量藥物、填充劑、崩 解劑、潤滑劑，均勻混合；（2)制粒、干燥與整粒：在過篩后的混合物中加入處方量的粘合劑 與表面活性劑的混合溶液，濕法制粒，然后于一定溫度下干燥，再過篩整粒，得顆粒；（3)包 衣：使用歐巴代溶液在流化床內(nèi)對顆粒進(jìn)行包衣；(4)裝膠囊。
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療慢性便秘的藥物組合物膠囊及其制備方法。該膠囊的活性成分為魯比前列酮和利那洛肽的混合物，另外添加填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、包衣液等輔料，經(jīng)過混合、制軟材、制粒、干燥、包衣、裝膠囊等步驟制備成含藥膠囊，在考察制備工藝的同時，還進(jìn)一步考察了藥物組合物膠囊對便秘模型大鼠的治療效果。本發(fā)明在保持藥效的同時，減少了各種活性成分的用量，降低了不良反應(yīng)，提高了用藥安全性和耐受性。
【IPC分類】A61P1-10, A61K9-48, A61K31-5575, A61K31-558, A61K38-10
【公開號】CN104667259
【申請?zhí)枴緾N201510136338
【發(fā)明人】李新宇, 支欽, 賴廷偉, 黃秋霞, 曹演威
【申請人】深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年3月26日