呼氣試驗設(shè)備和方法
【專利說明】呼氣試驗設(shè)備和方法
[0001] 本申請是申請日為2009年7月27日，申請?zhí)枮?00980137988. 3,發(fā)明名稱為"呼 氣試驗設(shè)備和方法"的申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請
[0003] 本申請是2008年5月7日向美國專利和商標局提交的美國申請第12/084, 629 號的部分繼續(xù)申請，美國申請第12/084,629號是2006年11月12日提交的PCT申請PCT/ IL2006/001296的國家階段，根據(jù)35U.S.C. 119(e)，該PCT申請要求2005年11月11日提交 的美國臨時申請60/735, 479的權(quán)益，該美國臨時申請的公開內(nèi)容在此通過引用全文并入。
[0004] 背景
[0005] 相關(guān)領(lǐng)域的前述實施例和與其相關(guān)的限制期望是示例性的而不是排他的。當閱讀 說明書并研宄附圖時，相關(guān)領(lǐng)域的其他限制對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將是明顯的。
[0006] 肝臟疾病已經(jīng)成為最常見的慢性疾病之一，正影響著發(fā)達國家的數(shù)千萬人，導致 他們終身痛苦并給醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的成本。在美國，丙型肝炎病毒（HCV)是肝臟疾病的 首要的已知原因之一。丙型肝炎病毒是肝硬化和肝細胞癌（HCC)的常見原因，以及是肝移 植的最常見的原因。在美國，至少有4百萬人被認為已經(jīng)受到HCV感染，使得HCV成為全美 國最常見的慢性的血源性傳染。根據(jù)諸如基因型、種族性、共感染以及其他風險因素的因 素，成功治療了達60%的HCV病例。除了由丙型肝炎病毒（HCV)引起的眾所周知的慢性肝 臟疾病外，越來越多的人群因酒精、自身免疫性疾病、肥胖和2型糖尿病（伴有代謝綜合征） 而患有慢性肝病。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)已經(jīng)成為因肥胖和糖尿病引起的最常見的 慢性肝臟病癥，影響著美國總?cè)丝诘膸缀?分之一。西方世界肥胖增多的趨勢每年都在增 加。NAFLD包括一定范圍內(nèi)的肝臟病癥，從單純的脂肪變性（脂肪堆積），也稱為非酒精性 脂肪肝（NAFL)，到非酒精性脂肪變性肝炎（NASH)疾?。ㄆ浒橛懈螕p傷）。由于正常肝結(jié)構(gòu) 的變形干擾了血流過肝臟，因此NASH可以從纖維化進展到硬化。硬化還可能導致肝臟不能 夠發(fā)揮其生化功能，導致引起肝功能衰竭和肝癌的并發(fā)癥。于是，移植將是唯一可行的解決 辦法，且在許多情形下，甚至連移植也不能選擇。目前，有好幾種治療計劃用于NASH，但已知 沒有一種是已批準的且是目前可采用的有效治療。
[0007] 130)2是13C標記底物的肝代謝的副產(chǎn)物，已經(jīng)提出基于監(jiān)測 130)2的呼氣試驗作為 評估肝功能的工具。先前可利用的肝臟疾病的試驗通常包括明顯損傷的過程，且因此與簡 單的呼氣試驗相比，更少的患者順從這種試驗。這樣的過程包括對疑似機能失常的器官的 活組織檢查、血液試驗和成像技術(shù)。如果指完全替代肝活組織檢查，那么將耗費許多年。雖 然認為活組織檢查獲得了可靠的結(jié)果，但由于其是高度損傷性的、昂貴的，需要患者住院一 天或一晚上且對取樣和分析誤差非常靈敏，因而不是治療患者的最佳工具。
[0008] 用于檢測疑似細菌/病毒的抗體的血液試驗和血液生化試驗包括標準血清試驗 和在攝取合適的化合物后進行試驗。在任何情形中，血液試驗并不專門診斷NAFLD和NASH， 并將它們與其他肝臟疾病區(qū)分。最顯著地是，新的血清試驗（諸如，但不限于FibroTest?) 旨在與纖維化相關(guān)，但難以檢測肝臟病癥的微小變化，而這些微小的變化是真正追蹤所需 要的。血液試驗和血液生化試驗中仍沒有一種適于用在日常的臨床實踐中。他們也具有在 中心實驗室進行的缺陷，由此消除了來自門診的經(jīng)濟效益。
[0009]目前的成像技術(shù)，包括超聲、計算機斷層攝影術(shù)（CT)、X射線和核磁共振成像 (MRI)均不能將NAFLD與NASH區(qū)分。新的Fibroscan (超聲）測試對肥胖的患者（非常重 要且（越來越多）的一部分人群）并不是那么有效，其也沒有提供有關(guān)肝臟炎癥的數(shù)據(jù)，沒 有提供有關(guān)肝臟實際功能的信息。在標準的醫(yī)療診所中并不存在大多數(shù)成像解決辦法（除 了對檢測纖維化的用途較少的簡單的超聲之外），且因而這樣的解決辦法必須使患者離開 醫(yī)生的診所里，這就存在缺陷，諸如位置、長的等待時間，經(jīng)濟效益不足等。在這些設(shè)備（CT、 X射線和MRI)的任一個中的基本測試是昂貴到十分昂貴的。此外，先前采用的試驗存在其 他不足，諸如下述事實：他們很少給出有關(guān)受到觀察的器官的功能或狀態(tài)的實時信息。在一 些情形中，諸如在細菌感染的抗體的血液試驗的情形中，他們給出了可能與當前治療無關(guān) 的過去的結(jié)果，因為特定細菌的抗體可以從根除感染那天開始在體內(nèi)留存長達2年。
[0010] 而且，肝臟是具有非常高的代謝容量儲備的器官。眾所周知，標準肝臟物質(zhì)（Iiver mass)的一小部分就足以完成其生理任務(wù)。當必須評估肝臟時，這具有挑戰(zhàn)性。理想地，醫(yī) 生可能得到肝臟物質(zhì)的量化評估，功能正常的細胞的百分比或任何其他相關(guān)參數(shù)。
[0011] 而且，眾所周知，肝臟實施許多任務(wù)，且由此難以用一種測試來評估其所有功能。 而且，存在許多因素產(chǎn)生高的患者內(nèi)或患者間的差異性。最后，不同的疾病病因?qū)W可能影響 不同的肝臟功能。
[0012] 已經(jīng)提出采用兩種呼氣試驗來提供肝臟疾病的更準確的描述。已經(jīng)證明通過采用 多于一種底物可以改善評估的準確性。
[0013] 美沙西丁也稱為N-(4_甲氧基苯基）乙酰胺、對甲氧基乙酰苯胺、對甲氧基乙酰苯 胺和[N-(4-甲氧基苯基）乙酰胺]，是具有下式的化合物：
[0014]
【主權(quán)項】
1. 一種評估受試者的肝臟病癥的方法，所述方法包括： 感測從所述受試者獲得的呼氣樣品中的同位素標記的美沙西丁或其鹽或衍生物的代 謝產(chǎn)物的水平；并且 接收指示同位素標記的美沙西丁的所述代謝產(chǎn)物的同位素水平的數(shù)據(jù)；以及 基于同位素標記的美沙西丁或其鹽或衍生物的所述代謝產(chǎn)物的所述水平來評估肝靜 脈壓力梯度（HVPG)和/或分流數(shù)；其中所述同位素標記的美沙西丁或其鹽或衍生物包括 碳-13、碳-14、氧-18或其任意組合。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肝臟病癥包括與肝臟有關(guān)的疾病、功能失常、損 傷、移植、異常、脂肪堆積、增強的代謝、減緩的代謝或其組合。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，還包括在預(yù)定的時間段之后，通過基于所述同位素標記 的美沙西丁呼氣試驗，重新評估所述肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或所述分流數(shù)來追蹤所述 肝臟病癥。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述預(yù)定的時間段包括0. 5分鐘到4小時。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中還包括至少基于所述肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或 所述分流數(shù)的評估來計算與所述受試者的所述肝臟病癥有關(guān)的輸出指示。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述HVPG和/或所述分流數(shù)基于所述同位素標記的 美沙西丁的回收劑量百分比（PDR)曲線和/或超基準S值（DOB)曲線來進一步評估。
7. -種用于評估受試者的肝臟病癥的設(shè)備，所述設(shè)備包括： 一個或多個傳感器，所述傳感器適于感測同位素標記的美沙西丁或其鹽或衍生物的代 謝產(chǎn)物的水平；和 處理器，其被配置成接收指示同位素標記的美沙西丁的所述代謝產(chǎn)物的所述同位素水 平的數(shù)據(jù)，并且基于同位素標記的美沙西丁或其鹽或衍生物的所述代謝產(chǎn)物的所述水平來 評估肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或分流數(shù)；其中所述同位素標記的美沙西丁或其鹽或衍生 物包括碳-13、碳-14、氧-18或其任意組合。
8. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述肝臟病癥包括與肝臟有關(guān)的疾病、功能失常、損 傷、移植、異常、脂肪堆積、增強的代謝、減緩的代謝或其組合。
9. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述處理器還適合于在預(yù)定的時間段之后，通過基 于所述同位素標記的美沙西丁呼氣試驗，重新評估所述肝靜脈壓力梯度（HVPG)和/或分流 數(shù)來追蹤所述肝臟病癥。
10. 如權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其中所述預(yù)定的時間段包括0. 5分鐘到4小時。
11. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述處理器還適合于至少基于所述肝靜脈壓力梯 度（HVPG)和/或所述分流數(shù)的評估來計算與所述受試者的所述肝臟病癥有關(guān)的輸出指示。
12. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中所述處理器還被配置成基于所述同位素標記的美 沙西丁的回收劑量百分比（TOR)曲線、累積回收劑量百分比（CPDR)曲線和/或超基準S 值（DOB)曲線來評估所述HVPG和/或所述分流數(shù)。
13. 如權(quán)利要求12所述的設(shè)備，其被配置為鑒別具有高于預(yù)定閾值的HVPG的患者。
14. 如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其被配置為在由評估結(jié)果確定的時間點時，自動終止所 述肝臟病癥的評估。
15. -種用在呼氣試驗中的存儲穩(wěn)定的美沙西丁組合物，所述組合物包括基本上溶解 在水中的美沙西丁或其鹽或衍生物，其中所述組合物基本上不含茴香胺。
16. -種用在呼氣試驗中的存儲穩(wěn)定的美沙西丁組合物，所述組合物包括基本上溶解 在水中的美沙西丁或其鹽或衍生物，其中所述組合物基本上不含美沙西丁分解的副產(chǎn)物。
17. -種用于制造用在呼氣試驗中的存儲穩(wěn)定的美沙西丁組合物的方法，所述方法包 括： 將美沙西丁或其鹽或衍生物溶解在純凈水中以產(chǎn)生存儲穩(wěn)定的、基本上不含茴香胺的 美沙西丁組合物。
【專利摘要】提供了一種評估受試者的肝臟病癥的方法，該方法包括基于同位素標記的美沙西丁或其鹽或衍生物的回收劑量百分比(PDR)曲線與超基準δ值(DOB)曲線中的至少一個，由肝臟呼氣試驗計算波動參數(shù)，以及至少基于波動參數(shù)來評估受試者的至少一種肝臟病癥。本文提供了一種評估受試者的肝臟病癥的方法，該方法包括至少基于呼氣試驗相關(guān)參數(shù)和人口統(tǒng)計學參數(shù)來計算肝臟損害分數(shù)。
【IPC分類】A61B5-08
【公開號】CN104688230
【申請?zhí)枴緾N201510050576
【發(fā)明人】伊蘭·本-奧倫, 吉爾·古根海姆, 亞夫拉罕·赫什科維茨, 達里奧·維爾特尼克, 摩西·阿金, 米拉·克雷默, 亞龍·伊蘭
【申請人】艾克薩倫茨生物科技有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2009年7月27日
【公告號】CA2732342A1, CN102176863A, CN102176863B, EP2320792A2, EP2320792A4, US8512258, US20090131810, US20140024953, WO2010013235A2, WO2010013235A3