一種復(fù)方柴胡皂苷d的藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由柴胡皂苷D和?；撬岚匆欢ū壤M成的藥物組合物及其制備 方法，以及藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防肝纖維化、腫瘤尤其是肝癌疾病的藥物中的 應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 柴胡性味苦、涼，入肝膽經(jīng)，和解表里、疏肝、升陽(yáng)。治寒熱往來(lái)，胸滿脅痛，口苦耳 聾，頭痛目眩，瘧疾，下利脫肛，月經(jīng)不調(diào)，子宮下垂。現(xiàn)代藥理研究表明柴胡具有抗炎、免疫 調(diào)節(jié)、抗肝纖維化及保肝等多種藥理活性。柴胡皂苷D是從傳統(tǒng)中藥柴胡中分離、提取出來(lái) 的藥理活性最強(qiáng)的成分之一，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等藥理作用。
[0003] 近年研究表明，柴胡皂苷D (SSd)是從柴胡根部分離出來(lái)的五環(huán)三萜類齊果烷型 衍生物，具有多種藥理學(xué)活性，如抗炎、抗腫瘤、抗腎肝纖維化等，柴胡皂苷D通過(guò)直接細(xì)胞 毒作用或影響腫瘤細(xì)胞黏附及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，抑制或殺死人肺癌、胃癌、肝癌、白血病細(xì) 胞和小鼠移植性S-180實(shí)體瘤等腫瘤細(xì)胞，其抗腫瘤的作用引起學(xué)者高度關(guān)注(劉振國(guó)等. 柴胡皂苷D對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝癌形成的預(yù)防作用.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，28(6) :645)。 臨床應(yīng)用和現(xiàn)代研究過(guò)程中，逐漸發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷具有肝臟毒性，其肝損傷機(jī)制與途徑主要 與多途徑的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)(孫蓉等.柴胡皂苷對(duì)肝臟的藥理毒理作用研究進(jìn)展，中 國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(17) :298)。
[0004] ?；撬嵊置?-氨基乙磺酸，是一種由含硫氨基酸轉(zhuǎn)化而來(lái)的β-氨基酸，游離存 在于人體內(nèi)各種組織，是動(dòng)物體內(nèi)含量最為豐富的自由氨基酸。?；撬嶙鳛槊F中藥"牛 黃"的有效成分，它具有清熱、鎮(zhèn)痛、降血壓、降血糖、增加免疫力、補(bǔ)膽、保肝解毒、調(diào)節(jié)血管 張力和矯正體內(nèi)氨基酸失衡等多種藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，牛磺酸可減輕急性鎘中毒所致的 肝臟損傷，緩解鎘對(duì)抗氧化酶的抑制，避免GSH應(yīng)激性升高，解除對(duì)GSH-Px活性的抑制，對(duì) 肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的保護(hù)作用；?；撬峋哂锌垢卫w維化的作用，能降低大鼠血清ALT、透 明質(zhì)酸（HA)和III型前膠原（PC III)水平，明顯降低TGF-β 1的表達(dá)，同時(shí)提高肝細(xì)胞色素 Ρ450和細(xì)胞色素 b5含量，并促使被激活的肝星狀細(xì)胞凋亡，明顯減輕纖維化程度；?；撬?可抑制肝細(xì)胞凋亡及對(duì)肝缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，肝臟的缺血和缺血再灌注損傷不僅 能引起肝細(xì)胞壞死，還可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡，而牛磺酸能顯著抑制CCl 4誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，而 抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制則與增強(qiáng)Bcl-2表達(dá)及抑制Bax和TGF- β的表達(dá)有關(guān)。
[0005] 關(guān)于柴胡皂苷D和?；撬岬慕M合物用于提高藥物的抗由病毒、細(xì)菌、致病性微生 物、藥物損傷、免疫介導(dǎo)性損傷所致的肝炎和特異性及非特異性脂肪肝所進(jìn)展而成的肝纖 維化、抗腫瘤尤其是肝癌未見(jiàn)報(bào)道和專利公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種具有抗肝纖維化、抗腫瘤作用，尤其是預(yù)防和治療肝癌的藥物組 合物、制備方法及其用途。
[0007] 本發(fā)明的藥物組合物由柴胡皂苷D和牛磺酸組成，以及藥物可接受的輔料。柴胡 皂苷D和?；撬峤M成的復(fù)方藥物，對(duì)抗由病毒、細(xì)菌、致病性微生物、藥物損傷、免疫介導(dǎo)性 損傷所致的肝炎和特異性及非特異性脂肪肝所進(jìn)展而成的肝纖維化具有增效作用，也能提 高柴胡皂苷D的抗腫瘤尤其是肝癌作用。
[0008] 本發(fā)明的藥物組合物由柴胡皂苷D和?；撬峤M成，必要時(shí)可加入具有改善肝臟新 陳代謝作用的肌苷、輔酶A、葡萄糖醛酸內(nèi)酯中的一種或者或幾種。
[0009] 本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑，每1000個(gè)劑量單位，含有柴胡皂苷D 0. 1~100份，含有 ?；撬?. 1~800份。優(yōu)選的含有柴胡皂苷D 0. 1~50份，含有牛磺酸0. 1~300份。進(jìn) 一步優(yōu)選的含有柴胡皂苷D 0. 1~20份，含有牛磺酸0. 5~50份。
[0010] 本發(fā)明提供的藥物制劑在制備預(yù)防和治療腫瘤，尤其是肝癌的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的藥物組合物主要由柴胡皂苷D和牛磺酸組成。藥理實(shí)驗(yàn)表明，將柴胡皂 苷D和?；撬崧?lián)合使用，可以明顯增強(qiáng)其抗肝纖維化作用，提高其抗腫瘤尤其是抗肝癌的 效果。
[0012] 實(shí)驗(yàn)研究表明，柴胡皂苷D水解后生成的柴胡苷元D和?；撬峤M合具有相似的藥 理作用。柴胡皂苷D或者其柴胡苷元D和?；撬峤?jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)合后的酯或者鹽也具有相似的 藥理作用。
[0013] 柴胡皂苷D柴胡苷元D牛磺酸 本發(fā)明進(jìn)一步要求柴胡皂苷D水解生成的的柴胡苷元D和?；撬岬慕M合物在治療和預(yù) 防肝纖維化、腫瘤尤其是肝癌的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還進(jìn)一步要求柴胡皂苷D或者其柴 胡苷元D和?；撬峤?jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)合后的酯或者鹽在治療和預(yù)防肝纖維化、腫瘤尤其是肝癌的 藥物中的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明的藥物制劑，其劑型為口服劑或注射劑，優(yōu)選的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒 齊?、滴丸、分散片、水針或粉針，更優(yōu)選的是注射劑，如水針、粉針，可加入的輔料有填充劑、 PH值調(diào)節(jié)劑和適量溶劑，最優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等，對(duì)于片劑、 膠囊劑、顆粒劑、滴丸、分散片可加入適量可藥用的輔料。
[0015] 本發(fā)明的藥物制劑，其制備方法是藥劑學(xué)常規(guī)方法，包括將柴胡皂苷D和?；撬?， 和藥物可接受的輔料混合的步驟。
[0016] 本發(fā)明的藥物制劑，其劑型為口服劑或注射劑，優(yōu)選的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒 劑、水針或粉針，更優(yōu)選的是注射劑，如水針、粉針，可加入的輔料有填充劑、pH值調(diào)節(jié)劑和 適量溶劑，最優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等，對(duì)于片劑、膠囊劑、顆粒劑 可加入適量可藥用的輔料。
[0017] 本發(fā)明的藥物制劑，可以經(jīng)口服用，每日可以服用1~4次，每次1~3個(gè)劑量單 位；也可非胃腸道給藥，每日使用1次，每次1~2個(gè)劑量單位。所述劑量單位是指每劑，如 片劑的每片，膠囊的每粒等。
[0018] 本發(fā)明的配方組成中，藥物的份是重量份，每一份可以是1克，也可以是公斤或者 噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑，也即上述1000個(gè)劑量單位。所 述1000劑或1000個(gè)劑量單位指，制成的成品藥物劑量的量，如制成膠囊制劑1000粒，片劑 1000片，注射液1000瓶，顆粒劑1000 g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具 體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
[0019] 以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可安裝相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模 生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或 減少,但各組成之間的藥材重量配比的比例不變。
[0020] 本發(fā)明的藥物在抗肝纖維化、抗氧化、抑制膠原合成、改善肝細(xì)胞損傷、保護(hù)肝功 能、抗腫瘤、等方面具有協(xié)同作用。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)： (1)藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥物組合物將柴胡皂苷D和?；撬峤M合使用，具有抑制 脂質(zhì)過(guò)氧化作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定，對(duì)肝纖維化時(shí)肝臟膠原的合成有一定的抑制作用。其 中，?；撬岷筒窈碥誅協(xié)同使用可增強(qiáng)柴胡皂苷D的抗肝纖維化作用。
[0022] (2)本發(fā)明的藥物組合物，將柴胡皂苷D與牛磺酸合用，對(duì)L-02細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制 無(wú)明顯效果，對(duì)H印G2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制效果明顯，說(shuō)明對(duì)腫瘤尤其是肝癌具有顯著的抑制 作用。
[0023] (3)本發(fā)明的藥物組合物，將柴胡皂苷D與?；撬岷嫌茫档土瞬窈碥誅本身對(duì) 肝細(xì)胞的毒性損傷作用，降低了肝毒性。
[0024] 以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物組合物的有益效果。本發(fā)明藥物組合物具有 下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明藥物組合物僅具有下列有益效果。
[0025]
【具體實(shí)施方式】
[0026] 以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō) 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔 料替換，或者減少、增加。其中，10%PVPK30乙醇液，"適量"含義：以片劑為例，用量一般為 2%~5%，濃度一般為0. 5%~5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，其特征在于由柴胡皂苷D和牛磺酸組成，任選還含有藥物可接受 的輔料。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中柴胡皂苷D與?；撬岬馁|(zhì)量比為0. 1-100 : 0? 1-800,優(yōu)選 0? 1-20 :0? 5-50。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其還含有藥物可接收的輔料。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中每1000個(gè)劑量單位含有柴胡皂 苷D0. 1~100份，?；撬?. 1~800份，優(yōu)選含有柴胡皂苷D0. 1~20份，含有牛磺酸 0? 5~50份。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中還含有藥物可接受的輔料，其劑 型為口服劑或注射劑，優(yōu)選劑型為片劑、滴丸、分散片、膠囊劑、顆粒劑、水針或粉針。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防和治療肝 纖維化、腫瘤優(yōu)選肝癌。
7. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防 由病毒、細(xì)菌、致病性微生物、藥物損傷、免疫介導(dǎo)性損傷所致的肝炎和特異性及非特異性 脂肪肝所進(jìn)展而成的肝纖維化疾病。
8. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防肝癌的藥 物中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防由病毒、細(xì) 菌、致病性微生物、藥物損傷、免疫介導(dǎo)性損傷所致的肝炎和特異性及非特異性脂肪肝所進(jìn) 展而成的肝纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求8-9所述應(yīng)用，其中所述藥物組合物為口服劑或注射劑，優(yōu)選的劑型 為片劑、滴丸、分散片、膠囊劑、顆粒劑、水針或粉針。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了預(yù)防和治療肝纖維化、腫瘤尤其是肝癌的藥物組合物，這些藥物組合物由柴胡皂苷D和?；撬峤M成，并輔以常規(guī)藥用輔料通過(guò)常規(guī)工藝制備。本發(fā)明的藥物組合物中?；撬釋?duì)柴胡皂苷D的抗肝纖維化具有增效作用，也能提高柴胡皂苷D的抗腫瘤尤其是肝癌作用。
【IPC分類】A61K31-7048, A61K31-185, A61P1-16, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104688758
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510052476
【發(fā)明人】孫蓉, 李曉宇, 李曉驕陽(yáng), 毛近隆, 劉閏平, 馮群
【申請(qǐng)人】山東省中醫(yī)藥研究院
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年2月2日