一種用于預(yù)防和治療免疫性肝纖維化和肝硬化的復(fù)方制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由柴胡皂苷D和硫辛酸組成的藥物組合物及其制備方法，以及藥 物組合物在預(yù)防和治療免疫性肝損傷所致肝纖維化和肝硬化疾病中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 柴胡性味苦、涼，入肝膽經(jīng)，和解表里、疏肝、升陽(yáng)。治寒熱往來，胸滿脅痛，口苦耳 聾，頭痛目眩，瘧疾，下利脫肛，月經(jīng)不調(diào)，子宮下垂?，F(xiàn)代藥理研究表明柴胡具有抗炎、免疫 調(diào)節(jié)、抗肝纖維化及保肝等多種藥理活性。柴胡皂苷D是從傳統(tǒng)中藥柴胡中分離、提取出來 的藥理活性最強(qiáng)的成分之一，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等藥理作用。
[0003] 近年研究表明，柴胡皂苷D (SSd)是從柴胡根部分離出來的五環(huán)三萜類齊果烷型 衍生物，具有多種藥理學(xué)活性，如抗炎、抗腫瘤、抗腎肝纖維化等，柴胡皂苷D通過直接細(xì)胞 毒作用或影響腫瘤細(xì)胞黏附及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，抑制或殺死人肺癌、胃癌、肝癌、白血病細(xì) 胞和小鼠移植性S-180實(shí)體瘤等腫瘤細(xì)胞，其抗腫瘤的作用引起學(xué)者高度關(guān)注(劉振國(guó)等. 柴胡皂苷D對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝癌形成的預(yù)防作用.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，28(6) :645)。 臨床應(yīng)用和現(xiàn)代研究過程中，逐漸發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷具有肝臟毒性，其肝損傷機(jī)制與途徑主要 與多途徑的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)(孫蓉等.柴胡皂苷對(duì)肝臟的藥理毒理作用研究進(jìn)展，中 國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(17) :298)。
[0004] 硫辛酸是一種存在于線粒體的輔酶，類似維他命，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后進(jìn)入細(xì) 胞，兼具脂溶性與水溶性的特性，因此可以在全身通行無阻，到達(dá)任何一個(gè)細(xì)胞部位，由 于α -硫辛酸的氧化還原電位很低，分子又小，又是存在于體內(nèi)的天然型的代謝物質(zhì)，是具 脂溶性與水溶性的萬(wàn)能抗氧化劑，一般認(rèn)為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素 C和 E等，并能平衡血糖濃度。硫辛酸是機(jī)體細(xì)胞利用糖類等能源物質(zhì)產(chǎn)生能量所需的一種限 制性必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，廣泛用于治療和預(yù)防心臟病、糖尿病等多種疾病，有效增強(qiáng)體內(nèi)免疫系 統(tǒng)，免受于自由基的破壞。
[0005] 關(guān)于柴胡皂苷D和硫辛酸的組合物用于預(yù)防和治療免疫性肝纖維化和肝硬化的 疾病未見報(bào)道和專利公開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種預(yù)防和治療免疫性肝損傷所致肝纖維化和肝硬化的藥物組合物、 制備方法及其用途。
[0007] 本發(fā)明的藥物組合物由柴胡皂苷D和硫辛酸組成，以及藥物可接受的輔料。柴胡 皂苷D和硫辛酸組成的復(fù)方藥物，通過減少肝臟脂質(zhì)過氧化損傷，抑制，膠原合成，改善肝 細(xì)胞功能，治療和預(yù)防免疫性肝損傷所致肝纖維化疾病。
[0008] 本發(fā)明的藥物組合物由柴胡皂苷D和硫辛酸組成，必要時(shí)可加入具有改善肝臟新 陳代謝作用的肌苷、輔酶Α、葡萄糖醛酸內(nèi)酯中的一種或者或幾種。
[0009] 本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑，每1000個(gè)劑量單位，含有柴胡皂苷D 0. 1~100份，含有 硫辛酸0. 1~800份。優(yōu)選的含有柴胡皂苷D 0. 1~50份，含有硫辛酸0. 1~300份。進(jìn) 一步優(yōu)選的含有柴胡皂苷D 0. 1~20份，含有硫辛酸0. 5~50份。
[0010] 本發(fā)明提供的藥物制劑在制備預(yù)防和治療免疫性肝損傷所致肝纖維化和肝硬化 的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的藥物組合物主要由柴胡皂苷D和硫辛酸組成。本發(fā)明將柴胡皂苷D和硫 辛酸組合使用，通過顯著降低大鼠血清中的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，降低血中 透明質(zhì)酸、層粘蛋白、III型前膠原、IV型膠原和單胺氧化酶含量，抑制膠原合成，提高抗脂 質(zhì)過氧化水平，減少肝細(xì)胞損傷程度和免疫性炎性介質(zhì)表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)復(fù)合因素引起的 大鼠免疫性肝纖維化和肝硬化的顯著保護(hù)作用，并且顯著降低柴胡皂苷D的肝細(xì)胞毒性作 用。
[0012] 實(shí)驗(yàn)研究表明，柴胡皂苷D水解后生成的柴胡苷元D和硫辛酸組合具有相似的藥 理作用。柴胡皂苷D或者其苷元和硫辛酸經(jīng)過化學(xué)結(jié)合后的酯或者鹽也具有相似的藥理作 用。
[0013] 柴胡皂苷D柴胡苷元D硫辛酸 本發(fā)明進(jìn)一步要求柴胡皂苷D水解生成的的柴胡苷元D和硫辛酸的組合物在治療和 預(yù)防免疫性肝損傷所致肝纖維化和肝硬化的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還進(jìn)一步要求柴胡皂苷 D或者其柴胡苷元D和硫辛酸經(jīng)過化學(xué)結(jié)合后的酯或者鹽在治療和預(yù)免疫性肝損傷所致肝 纖維化和肝硬化的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明的復(fù)方制劑可以使適合要用的任何制劑，如片劑、注射劑、膠囊劑、滴丸劑、 微丸劑、顆粒劑等。在支撐藥物制劑時(shí)，可以加入的藥物可接受的輔料，包括固體制劑的填 充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑：包括注射劑的助溶劑、PH值調(diào)節(jié)劑及溶劑。
[0015] 本發(fā)明的藥物制劑，其制備方法是藥劑學(xué)常規(guī)方法，包括將柴胡皂苷D和硫辛酸， 和藥物可接受的輔料混合的步驟。
[0016] 本發(fā)明的藥物制劑，其劑型為口服劑或注射劑，優(yōu)選的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒 齊?、滴丸、分散片、水針或粉針，更優(yōu)選的是注射劑，如水針、粉針，可加入的輔料有填充劑、 PH值調(diào)節(jié)劑和適量溶劑，最優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等，對(duì)于片劑、 膠囊劑、顆粒劑、滴丸、分散片可加入適量可藥用的輔料。
[0017] 本發(fā)明的藥物制劑，可以經(jīng)口服用，每日可以服用1~4次，每次1~3個(gè)劑量單 位；也可非胃腸道給藥，每日使用1次，每次1~2個(gè)劑量單位。所述劑量單位是指每劑，如 片劑的每片，膠囊的每粒等。
[0018] 本發(fā)明的配方組成中，藥物的份是重量份，每一份可以是1克，也可以是公斤或者 噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑，也即上述1000個(gè)劑量單位。所 述1000劑或1000個(gè)劑量單位指，制成的成品藥物劑量的量，如制成膠囊制劑1000粒，片劑 1000片，注射液1000瓶，顆粒劑1000 g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具 體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
[0019] 以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可安裝相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模 生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或 減少,但各組成之間的藥材重量配比的比例不變。
[0020] 本發(fā)明的藥物在保肝降酶，抑制膠原合成，提高抗脂質(zhì)過氧化水平，減少肝細(xì)胞損 傷程度和免疫性炎性介質(zhì)表達(dá)方面和顯著降低柴胡皂苷D的肝細(xì)胞毒性作用方面具有協(xié) 同作用。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥 物組合物將柴胡皂苷D和硫辛酸組合使用，通過顯著降低大鼠血清中的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和 谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，降低血中透明質(zhì)酸、層粘蛋白、ΠΙ型前膠原、IV型膠原和單胺氧化酶含 量，抑制膠原合成，提高抗脂質(zhì)過氧化水平，減少肝細(xì)胞損傷程度和免疫性炎性介質(zhì)表達(dá)， 從而發(fā)揮對(duì)復(fù)合因素引起的大鼠免疫性肝纖維化和肝硬化的顯著保護(hù)作用，并且顯著降低 柴胡皂苷D的肝細(xì)胞毒性作用。
[0022]
【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔 料替換，或者減少、增加。其中，10%PVPK30乙醇液，"適量"含義：以片劑為例，用量一般為 2%~5%，濃度一般為0. 5%~5%。
[0024] 實(shí)施例1本發(fā)明組合物片劑的制備 1、處方：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，其特征在于由柴胡皂苷D和硫辛酸組成，任選還含有藥物可接受 的輔料。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中柴胡皂苷D與硫辛酸的質(zhì)量比為0. 1-100 : 0? 1-800,優(yōu)選 0? 1-20 :0? 5-50。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其還含有藥物可接收的輔料。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中每1000個(gè)劑量單位含有柴胡皂 苷D0. 1~100份，硫辛酸0. 1~800份，優(yōu)選含有柴胡皂苷D0. 1~20份，含有硫辛酸 0? 5~50份。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中還含有藥物可接受的輔料，其劑 型為口服劑或注射劑，優(yōu)選劑型為片劑、滴丸、分散片、膠囊劑、顆粒劑、水針或粉針。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防和治療免 疫性肝損傷所致肝纖維化和肝硬化。
7. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防 由病毒感染所致的免疫性肝纖維化和肝硬化疾病，其中所述病毒優(yōu)選慢性乙肝病毒、丙肝 病毒。
8. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防由病毒感 染所致的免疫性肝損傷所致肝纖維化的藥物中的應(yīng)用，其中所述病毒優(yōu)選慢性乙肝病毒、 丙肝病毒。
9. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防由病毒感 染所致的免疫性肝損傷介導(dǎo)的肝硬化疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述病毒優(yōu)選慢性乙肝病 毒、丙肝病毒。
10. 如權(quán)利要求8-9所述應(yīng)用，其中所述藥物組合物為口服劑或注射劑，優(yōu)選的劑型 為片劑、滴丸、分散片、膠囊劑、顆粒劑、水針或粉針。
【專利摘要】發(fā)明公開了預(yù)防和治療免疫性肝損傷所致肝纖維化和肝硬化的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑包含柴胡皂苷D和硫辛酸。本發(fā)明的復(fù)方制劑顯著降低大鼠血清中的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，降低血中透明質(zhì)酸、層粘蛋白、III型前膠原、IV型膠原和單胺氧化酶含量，對(duì)復(fù)合因素引起的大鼠免疫性肝纖維化和肝硬化具有顯著保護(hù)作用。
【IPC分類】A61K31-7048, A61P31-14, A61K31-385, A61P37-02, A61P31-20, A61P1-16
【公開號(hào)】CN104688759
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510052574
【發(fā)明人】孫蓉, 毛近隆, 劉閏平, 馮群, 李曉宇, 李曉驕陽(yáng)
【申請(qǐng)人】山東省中醫(yī)藥研究院
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年2月2日