番木瓜籽提取物緩釋制劑及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域。具體地，本發(fā)明涉及番木瓜籽提取物緩釋劑的制備及其應 用。
【背景技術】
[0002] 番木瓜（Carica Papaya L.)是一種熱帶常綠果樹，原產(chǎn)墨西哥和中美洲，在 我國主要分布于廣東、云南、臺灣省、福建等南方省區(qū)。番木瓜果實除了作為一種經(jīng)濟 價值較高的水果外，也常用于保健品和化妝品的開發(fā)。但是，番木瓜籽（種子）通常 被認為沒有任何經(jīng)濟價值而被遺棄，造成了寶貴資源的浪費。番木瓜籽中所含的主要 化學成分為異硫氰酸芐酯等。已有相關文獻報道了番木瓜籽提取物中異硫氰酸芐酯 的抗腫瘤用途。（Carcinogenesis. 2011 ;32 (3) :359-67 ;J Natl Cancer Inst. 2009 ; 101(3) :176-193 ;Cancer Prev Res. 2013 ;6 (8): 760-763·)。其中，異硫氰酸芐酯 (Benzyl-isothiocyanate, BITC)結構如式 a 所不：
[0003]
【主權項】
1. 番木瓜籽提取物緩釋制劑，其特征在于，是在酸性條件下將蒙脫土改性后與乙基纖 維素、殼聚糖混合制備成改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復合微球，并進一步將番木瓜 籽提取物包埋在所述微球中制備而成的制劑。
2. 根據(jù)權利要求1所述的番木瓜籽提取物緩釋制劑，其特征在于，所述制劑通過以下 方法制備： (1) 制備改性蒙脫土：酸性條件下，使用十六烷基三甲基溴化銨對鈉基蒙脫土進行改 性； (2) 制備改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復合微球：按照質(zhì)量比1:1:3-1:5:20將改 性蒙脫土、乙基纖維素和殼聚糖混合，并將混合物分散至體積濃度為1~3%的可食用酸溶 液中，然后以少量戊二醛水溶液交聯(lián)固化，隨后加入異丙醇分層，棄上清液；剩余物加異丙 醇和石油醚反復抽濾，沉淀洗滌烘干得到改性蒙脫土 -殼聚糖-乙基纖維素復合微球； (3) 制備番木瓜籽提取物：番木瓜籽洗凈破漿粉碎后水解，其水解液以有機溶劑萃取， 并經(jīng)減壓蒸餾去除有機溶劑后得干燥的番木瓜籽提取物； (4) 制備番木瓜籽提取物緩釋制劑：將濃度為10_25g/100mL的番木瓜籽提取物/無水 乙醇溶液滴加至改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復合微球/可食用酸溶液的分散體系 中，高速攪拌后以異丙醇分層，棄上清液；剩余物加異丙醇和石油醚反復抽濾，沉淀洗滌烘 干得番木瓜籽提取物緩釋制劑。
3. 根據(jù)權利要求2所述的番木瓜籽提取物緩釋制劑，其特征在于，所述的步驟（1)是： 將鈉基蒙脫土按照45-55g/1000mL的比例均勻分散至去離子水中，靜置后取上層懸浮液， 滴加濃度為3-5g/100mL的十六烷基三甲基溴化銨水溶液，并以可食用酸調(diào)pH值至1-4 ;然 后于65±2°C攪拌a;體系自然冷卻后，離心所得沉淀經(jīng)洗滌、干燥、研磨、過篩得改性蒙脫 土。
4. 根據(jù)權利要求2所述的番木瓜籽提取物緩釋制劑，其特征在于，包括如下步驟： (1) 制備改性蒙脫土 ：將鈉基蒙脫土按照45-55g/1000mL的比例均勻分散至去離子水 中，靜置后取上層懸浮液，滴加濃度為3-5g/100mL的十六烷基三甲基溴化銨水溶液，并以 可食用酸調(diào)PH值至2-3 ;然后于65±2°C攪拌2h;體系自然冷卻后，離心所得沉淀經(jīng)洗滌、 干燥、研磨、過篩得改性蒙脫土； (2) 制備改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復合微球：按照質(zhì)量比1:1:3-1:2:5將改性 蒙脫土、乙基纖維素和殼聚糖加入至體積濃度為1~3%的可食用酸溶液中，高速攪拌12h 后逐滴加入的少量戊二醛水溶液交聯(lián)固化2h，隨后加入異丙醇充分攪拌并靜置分層，棄去 上層清液；剩余物加異丙醇和石油醚反復抽濾，沉淀用無水乙醇洗滌后于40±2°C真空干 燥得到改性蒙脫土-殼聚糖-乙基纖維素復合微球； (3) 制備番木瓜籽提取物：番木瓜籽洗凈破漿粉碎后，加入5-10倍體積的pH值為 6. 0-6. 8的緩沖溶液，在25-55°C條件下攪拌水解30-300分鐘；然后加入可食用酸溶液調(diào)節(jié) 反應體系pH值為2-4以終止水解反應；所得水解液經(jīng)固液分離，澄清水解溶液以1-3倍體 積有機溶劑萃取3次，合并有機溶劑相，并經(jīng)減壓蒸餾去處有機溶劑，得干燥的番木瓜籽提 取物； (4) 制備番木瓜籽提取物緩釋制劑： 將濃度為l_3g/10mL的番木瓜籽提取物-乙醇溶液加入至分散體系I中，室溫下高速 攪拌12h后加入異丙醇充分攪拌并靜置分層，棄去上層清液，剩余物加異丙醇和石油醚反 復抽濾，沉淀用無水乙醇洗滌后于40±2°C真空干燥得到番木瓜籽提取物緩釋制劑； 所述的分散體系I是改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復合微球加入到體積濃度 1-3%的可食用酸溶液中，室溫下高速攪拌6h所得分散體系。
5. 根據(jù)權利要求2、3或4所述的番木瓜籽提取物緩釋制劑，其特征在于，所述的可食用 酸選自檸檬酸、蘋果酸、食用醋酸或乳酸。
6. 權利要求1所述的番木瓜籽提取物緩釋制劑在制備XPOl蛋白抑制劑類藥物中的應 用。
7. 根據(jù)權利要求6所述的應用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制劑類藥物是XPOl蛋 白抑制劑類抗炎藥物或XPOl蛋白抑制劑類抗病毒藥物。
8. 根據(jù)權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制劑類抗炎藥物是用 于治療炎癥性腸病的藥物。
9. 根據(jù)權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的XPOl蛋白抑制劑類抗病毒藥物 中所述的病毒包括：人免疫缺陷病毒（HIV)、流感病毒、乙型肝炎病毒（HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、人乳頭瘤病毒（HPV)、呼吸道合胞病毒（RSV)、登革熱病毒（Dungee)、重度急性呼吸 器官綜合癥冠狀病毒、西尼羅河病毒、單純性皰疹病毒（HSV)、巨細胞病毒（CMV)或默克爾 細胞多瘤病毒（MCV)。
10. 根據(jù)權利要求9所述的應用，其特征在于，所述的病毒包括：人免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒（HBV)、丙型肝炎病毒（HCV)或人乳頭瘤病毒（HPV)。
【專利摘要】番木瓜籽提取物緩釋制劑及其應用，所述制劑是在酸性條件下將蒙脫土改性后與乙基纖維素、殼聚糖混合制備成改性蒙脫土-乙基纖維素-殼聚糖復合微球,并進一步將番木瓜籽提取物包埋在所述微球中制備而成的制劑。本發(fā)明通過加入可食用酸將蒙脫土改性，并與殼聚糖、乙基纖維素混合制備復合緩釋微球，確保了包埋的番木瓜籽提取物中異硫氰酸芐酯化合物在酸性條件下的穩(wěn)定性，抑制了其降解。另外，此番木瓜籽提取物緩釋劑易于在pH值略高的腸液中釋放，降低了異硫氰酸芐酯對胃的刺激性，大大提高了生物利用度。因此具有巨大的潛在市場空間和經(jīng)濟效益。
【IPC分類】A61K9-16, A61P31-12, A61P31-14, A61P1-00, A61P31-20, A61K36-185, A61K47-36, A61P31-18, A61K47-38
【公開號】CN104688789
【申請?zhí)枴緾N201510073763
【發(fā)明人】楊永亮
【申請人】領思科技(大連)有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月12日