烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及烯基磺酰胺基作為連接子的抗體 藥物偶聯(lián)物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugates，以下簡稱ADC)的問世對癌癥的治 療產(chǎn)生了革命性的影響。Adcetris和Kadcyla作為兩個僅有的商品化ADC，在治療霍奇金 淋巴瘤和乳腺癌方面取得了很好的效果。ADC通過一個連接子將具有生物活性的小分子藥 物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中，這不僅提高了單抗 的抗癌效果，還能夠減少小分子藥物的毒性。
[0003] 抗體能夠與連接子反應(yīng)的化學(xué)位點較少，主要是賴氨酸的氨基和半胱氨酸的巰 基。Adcetris利用抗體半胱氨酸的疏基和馬來酰亞胺連接子偶聯(lián)；Kadcyla利用抗體賴氨 酸的氨基和連接子生成酰胺鍵。
[0004] ADC的最大瓶頸在于連接子的選擇，連接子需要在血液中穩(wěn)定，但是在到達(dá)目標(biāo)細(xì) 胞后斷開釋放藥物分子。而且偶聯(lián)反應(yīng)需要連接子能夠和抗體表面的氨基酸殘基在水相中 有選擇性地、高效地進(jìn)行，同時還能保持抗體的活性。
[0005] 現(xiàn)有的連接子都有其局限性：雖然利用巰基能夠得到比較均一的產(chǎn)物，但是抗體 本身并沒有裸露的巰基，需要還原二硫鍵，這就破壞了抗體的結(jié)構(gòu)，影響抗體在體內(nèi)的穩(wěn)定 性和分布；基因工程抗體上可以克服以上缺點，但是在抗體上修飾半胱氨酸或者其他非天 然氨基酸需要精心的設(shè)計且成本昂貴；馬來酰亞胺-巰基這種鏈接在血液中容易和半胱氨 酸、光谷甘肽等發(fā)生巰基交換，影響ADC在血液中的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是，提供一種烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物及其應(yīng) 用。旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中抗體藥物偶聯(lián)物所采用的連接子具有各種局限的技術(shù)問題。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0008] 烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物，該抗體藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)式如式 (I)所示：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物，該抗體藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)式如式（I) 所示：
其中，L表不藥物分子，Ab表不抗體化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物，其特征在于，所 述抗體藥物偶聯(lián)物為以下化合物：
其中，n為1-5的整數(shù)，Y為0或CH2,m為1-5的整數(shù)，Ab表示抗體化合物。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物，其特征在于： 所述Ab選自嵌合抗體、人源化抗體、人抗體、可與抗原結(jié)合的抗體片段或者抗體Fc融合蛋 白。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物，其特征在于： 所述Ab為赫賽汀抗體。
5. 權(quán)利要求1或2所述的烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物的制備方法，該 方法為：
其中，L表不藥物分子，Ab表不抗體化合物； 具體步驟為： (1) 藥物分子通過其結(jié)構(gòu)上的氨基與烯基磺酰基連接，得到藥物分子的烯基磺?；?生物； (2) 前述藥物分子衍生物上的烯基與抗體化合物上的氨基通過邁克爾加成反應(yīng)，將藥 物分子與抗體化合物偶聯(lián)在一起。
6. 如權(quán)利要求5所述的烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物的制備方法，其特 征在于：所述L為秋水仙堿或其衍生物，所述Ab為赫賽汀抗體。
7. 權(quán)利要求1或2所述的烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物在制備抗癌藥物 中的應(yīng)用。
8. -種藥物，其特征在于：該藥物的活性組分為權(quán)利要求1或2所述的烯基磺酰胺基 作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物。
9. 如權(quán)利要求8所述的一種藥物，其特征在于：該藥物為組合物，該藥物組合物包括權(quán) 利要求1或2所述的烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物，以及溶劑化物或藥學(xué)上 可接受的載體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了烯基磺酰胺基作為連接子的抗體藥物偶聯(lián)物及其應(yīng)用。本發(fā)明所述抗體藥物偶聯(lián)物的制備方法為：將藥物分子通過其結(jié)構(gòu)上的氨基與烯基磺?；B接，得到藥物分子的烯基磺酰胺基衍生物；然后，該藥物分子衍生物上的烯基與抗體化合物上的氨基通過邁克爾加成反應(yīng)，將藥物分子與抗體化合物偶聯(lián)在一起。本發(fā)明中所述藥物分子的烯基磺酰胺基衍生物能夠選擇性的與抗體上的氨基發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，偶聯(lián)反應(yīng)的連接子能夠和抗體表面的氨基酸殘基在水相中有選擇性地、高效地進(jìn)行，同時還能保持抗體的活性。獲得的抗體藥物偶聯(lián)物在化學(xué)環(huán)境以及體內(nèi)環(huán)境中均具有高度的穩(wěn)定性。另外抗體藥物偶聯(lián)物相對于單純的藥物分子抗腫瘤活性有所提高。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-165, A61K47-48
【公開號】CN104689335
【申請?zhí)枴緾N201510076047
【發(fā)明人】姜標(biāo), 曹剛
【申請人】中國科學(xué)院上海高等研究院
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月12日