用于積分或切割氣囊導(dǎo)管的改進(jìn)涂層制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】用于積分或切割氣囊導(dǎo)管的改進(jìn)涂層制劑
[0001] 本分案申請(qǐng)是基于申請(qǐng)?zhí)枮?01080066293. 3,申請(qǐng)日為2010年11月3日，發(fā)明名 稱為"用于積分或切割氣囊導(dǎo)管的改進(jìn)涂層制劑"的原始中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及松散粘附在積分或切割氣囊導(dǎo)管（scoring or cutting balloon catheter)表面的藥物向體內(nèi)、通常在患病的血管內(nèi)部位的傳遞。優(yōu)選的申請(qǐng)是在經(jīng)皮腔內(nèi) 血管成形術(shù)（PTA)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA)的過(guò)程中的局部藥物治療。進(jìn)行這 種干預(yù)來(lái)恢復(fù)狹窄或閉塞血管中的血流、通常進(jìn)入動(dòng)脈的血流。在主動(dòng)脈中引入導(dǎo)管。在 遠(yuǎn)端處，導(dǎo)管載有直徑非常小的折疊狀圓柱形氣囊以及挖出或切割被治療血管或組織腔表 面的額外工具或結(jié)構(gòu)。在折疊狀態(tài)下，氣囊可進(jìn)入或通過(guò)例如血管的狹窄或閉塞段。一旦 定位于狹窄段，對(duì)氣囊充氣使血管的內(nèi)腔擴(kuò)大到其原始直徑。同時(shí)，藥物被傳遞到管壁上， 以預(yù)防由于損傷管壁過(guò)度增生產(chǎn)生的早期和晚期再狹窄。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 醫(yī)療設(shè)備可以包含改善耐受性、有效性或設(shè)備體內(nèi)使用期限的藥物，或者設(shè)備用 作藥物載體。在任何情況下，劑量密度（例如mg藥物/mg設(shè)備或mg藥物/mm 2設(shè)備表面）、化 學(xué)穩(wěn)定性、粘附性、釋放速率和釋放總量都很重要，并且往往是藥物制劑的關(guān)鍵特征。這些 性質(zhì)越關(guān)鍵，對(duì)于設(shè)備的生產(chǎn)和應(yīng)用的要求會(huì)變化得越多甚至相反。典型的例子是藥物涂 覆的血管成形術(shù)導(dǎo)管：藥物涂層必須牢固粘附以經(jīng)受生長(zhǎng)過(guò)程（包括氣囊的折疊、支架的 卷曲、包裝、運(yùn)輸至客戶）和最終應(yīng)用過(guò)程（包括通過(guò)狹窄止血閥、引入護(hù)套（sheath)或引 導(dǎo)管的通道，以及通過(guò)可能的彎曲和狹窄血管的可變距離）中的機(jī)械應(yīng)力。當(dāng)氣囊充氣時(shí)， 藥物應(yīng)在一分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)盡可能快且充分地釋放。該問(wèn)題已被Cremers等（Cremers B，Biedermann M，Mahnkopf D， Bohffl M, Scheller B.Comparison of two different paclitaxel-coated ballooncatheters in the porcine coronary restenosis model. Clin Res Cardiol 2009;98:325-330)證實(shí)，其在豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)膨脹一分鐘后的氣囊中回 收到高達(dá)50%的劑量，而其它涂覆有相同藥物和劑量但是制劑不同的導(dǎo)管釋放超過(guò)95%。 使用剛性原型氣囊得到了幾近完美的結(jié)果（即僅損失劑量的10%，并且在動(dòng)脈中膨脹后氣 囊上殘留的藥物為約 10%) (Scheller B，Speck U，Abramjuk C，Bernhardt U, Bdhffl M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004;110:810-814)。將相同的涂層組合物涂覆于更有彈性 的現(xiàn)代氣囊導(dǎo)管會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題，即過(guò)早損失較多量的藥物。由于設(shè)備的結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜和生產(chǎn) 過(guò)程更加復(fù)雜，用足夠有效的劑量的藥物以可靠的方式對(duì)積分或切割氣囊進(jìn)行涂覆會(huì)產(chǎn)生 其它的問(wèn)題。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)：保護(hù)藥物不過(guò)早釋放
[0006] 藥物從氣囊中過(guò)早釋放是各種方法涉及的主要問(wèn)題。它們中有些是機(jī)械的，例 如使用保護(hù)管、套管、包裹物（envelops)。例如USP5, 370, 614、USP 6, 306, 166和USP 6, 616, 650公開了在氣囊充氣前縮回的各種護(hù)套，或者USP 6, 419, 692提出了在氣囊膨 脹過(guò)程中爆裂的覆蓋物。不同的方法是USP 5, 893, 840公開的具有微小腔的結(jié)構(gòu)化的 氣囊膜，WO 94/23787公開的具有粗糙化的氣囊膜來(lái)增強(qiáng)涂層的粘附性，或者最近的USP 7, 108, 684提出的保護(hù)氣囊上含藥層的袋，以及W02009/066330公開的通過(guò)折疊氣囊的折 疊選擇性放置藥物的方法。盡管這些方法有效，但是其具有增加生產(chǎn)的復(fù)雜性和成本的缺 點(diǎn)，或者使得設(shè)備的處理更加困難，或者增加設(shè)備的直徑（必須保持盡可能的小，以便通過(guò) 狹窄的病灶）。在一些實(shí)施方式中，保護(hù)膜或多孔（perforated)膜會(huì)干擾氣囊的積分組件 或阻礙藥物向組織均勻傳遞，甚至?xí)貌∪颂幱陲L(fēng)險(xiǎn)。這些方法均未用于積分或切割氣囊， 并且不知道增加的復(fù)雜性和機(jī)械問(wèn)題或者積分或切割結(jié)構(gòu)對(duì)保護(hù)包裹物的干擾（反之亦 然）會(huì)產(chǎn)生怎樣的問(wèn)題。
[0007] 其它的方法使用物理或化學(xué)方法控制藥物自氣囊表面的釋放，例如USP 5, 304, 121描述了僅在暴露于觸發(fā)劑后才釋放藥物的水凝膠；USP 5, 199, 951依賴于熱活 化；根據(jù)USP 7, 445, 792,描述了一種親脂性"水化抑制劑"保護(hù)水溶性藥物不過(guò)早釋放；以 及根據(jù)USP 5, 370, 614,描述了一種粘性基質(zhì)保護(hù)藥物不過(guò)早釋放，但是該粘性基質(zhì)在通過(guò) 狹窄血管段的過(guò)程中必須通過(guò)護(hù)套來(lái)保護(hù)。這些方法都沒有經(jīng)過(guò)實(shí)踐檢驗(yàn)和被證明能滿足 快速、可靠和完全地將藥物傳遞到靶組織的要求。這些方法都沒有設(shè)計(jì)成使用積分或切割 氣囊。
[0008] 持續(xù)藥物釋放的許多方法是已知的，并且成功用于實(shí)踐中，但是它們不適用于與 靶組織僅接觸幾秒鐘或幾分鐘的醫(yī)療設(shè)備。持續(xù)藥物釋放往往是通過(guò)將藥物嵌入到限制擴(kuò) 散到表面的速率并通過(guò)這種方式控制向臨近組織傳遞的聚合物中實(shí)現(xiàn)。
[0009] 因此，仍然需要一種能保護(hù)涂層在生產(chǎn)、處理和通向病灶過(guò)程中過(guò)早損失，并且還 能允許在用戶確定的位置和位點(diǎn)及時(shí)地立即完全釋放活性成分的方法或制劑。在生產(chǎn)過(guò)程 中，由于積分和切割氣囊產(chǎn)品更加復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，該問(wèn)題更加嚴(yán)重。積分和切割氣囊具有治療 某些病變的優(yōu)點(diǎn)，例如當(dāng)常規(guī)的光滑氣囊在充氣過(guò)程中容易移位時(shí)，或者當(dāng)受控且預(yù)定的 血管壁損傷在氣囊充氣過(guò)程中更容易不受控制地分開時(shí)。但是，作為對(duì)膨脹過(guò)程中不可避 免的損傷的反應(yīng)，由于過(guò)度新生內(nèi)膜增生引起的血管腔再狹窄問(wèn)題與常規(guī)的氣囊導(dǎo)管是一 樣的。
[0010] 一種控制藥物從醫(yī)療設(shè)備（例如血管成形術(shù)氣囊）粘附和釋放的有利方式是選擇 合適的制劑和涂層，其除了通常的設(shè)備操作（例如對(duì)折疊氣囊充氣誘導(dǎo)藥物釋放）外，不 需要機(jī)械保護(hù)或者額外的與涂層之間的物理或化學(xué)相互作用。盡管這是理想的并且經(jīng)常 會(huì)去嘗試，但是生產(chǎn)過(guò)程中和使用前的完美粘附性與在作用部位立即釋放之間相互沖突的 目標(biāo)使得任務(wù)非常困難。種類繁多的專利申請(qǐng)模糊公開了對(duì)于常規(guī)氣囊導(dǎo)管通過(guò)選擇藥 物、選擇特定的涂覆工藝或含不同添加劑的制劑來(lái)解決該問(wèn)題的方法、組合物和設(shè)備。盡管 從化學(xué)、藥理學(xué)或藥劑學(xué)教科書上抄寫了大量的化合物，然而甚至是廣泛的實(shí)驗(yàn)公開內(nèi)容 也不足以清楚地讓熟悉該主題的人和本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需創(chuàng)造性地找到令人滿意的解決 辦法?，F(xiàn)有技術(shù)的例子有US 2008/0118544記載了過(guò)多數(shù)量的物質(zhì)和物質(zhì)種類，或者USP 7, 445, 795公開了"水化抑制劑"的應(yīng)用，其不適合優(yōu)選的例如WO 2004/028582公開的需要 "水化促進(jìn)劑"或"分散和溶出促進(jìn)劑"的極親脂性類藥物。盡管親水性添加劑（可看作"水 化促進(jìn)劑"）在某些常規(guī)氣囊膜中運(yùn)作良好（Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bdhm MjNickenig G. Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulat ion 2004;110:810-814)，但是其對(duì)各種現(xiàn)代常規(guī) 或積分PTA或PTCA氣囊的粘附性要么太弱要么太強(qiáng)，導(dǎo)致主要部分的藥物過(guò)早損失或在靶 位不充分釋放。在積分或切割氣囊導(dǎo)管上沒有嘗試任何已知的組合物。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)：抗氧化劑
[0012] 從理論上講，抗氧化劑針對(duì)疾病組織幾乎所有的特點(diǎn)，即"活性氧類"，并且應(yīng)具有 廣泛的醫(yī)療應(yīng)用。事實(shí)上，只有非常少的控制臨床試驗(yàn)證明了抗氧化劑的有益效果（Suzuki K. Ant ioxidants for therapeutic use:Why are only a few drugs in clinical use ? Advanced Drug Delivery Reviews 2009;61:287-289)。在 US2009/0136560 中，抗氧化 劑被提及作為治療局灶血管疾病（例如狹窄、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和易損斑塊）的 潛在有用藥物，并且不含添加劑；在USP 5, 571，523中，抗氧化劑作為血管平滑肌細(xì)胞的 凋亡誘導(dǎo)劑；在WO 2004/022124中，抗氧化劑作為活性藥物，或作為"水化抑制劑"。在US 2008/0241215中，普羅布考（probucol)是被批準(zhǔn)用于治療高脂血癥（已知是動(dòng)脈粥樣硬化 的危險(xiǎn)因素）的藥物，其在緩釋制劑中被建議單獨(dú)或與雷帕霉素或其它抗再狹窄劑聯(lián)合作 為支架涂層中的活性成分。US 6, 211，247要求保護(hù)用于預(yù)防或治療冠狀動(dòng)脈介入引起的各 種血管病變的含有效劑量白藜蘆醇的藥物組合物。同樣，US2007/0037739公開了包含各種 生物活性劑的局部輸送系統(tǒng)，包括單獨(dú)或適合治療或預(yù)防管腔細(xì)胞