涉及血管破壞劑和靶向缺氧的藥劑的組合療法
【專利說明】涉及血管破壞劑和靶向缺氧的藥劑的組合療法
[0001] 提交日期
[0002] 本申請(qǐng)與在2012年6月1日提交的澳大利亞專利申請(qǐng)no. 2012902291相關(guān)，并且 要求所述澳大利亞專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明一般地涉及新的化學(xué)組合以及其在增殖性疾病并且特別是癌癥治療中使 用的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 通常用化學(xué)療法和/或放射療法來治療癌癥。盡管這些療法經(jīng)常有效地破壞大 量的腫瘤細(xì)胞，但是其往往留下許多對(duì)該治療有抗性的腫瘤細(xì)胞。這些抗性細(xì)胞可增殖以 形成接下來對(duì)治療有抗性的新腫瘤?；熕幬锏囊阎M合的使用已導(dǎo)致產(chǎn)生多重抗藥性 (multidrug resistant，' MDR'）的腫瘤細(xì)胞。
[0006] 增殖性疾?。ɡ绨┌Y）的模式是多因素的。例如，在過去的四十年的研宄已導(dǎo)致 實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞毒劑（或抗增殖劑），其包括干擾微管裝配的抗代謝劑、能夠交聯(lián)DNA的烷化劑、 能夠通過阻斷DNA復(fù)制來干擾DNA烷化之基于鉑的藥劑、抗腫瘤抗生素劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制 劑等。在這樣的疾病的治療中，可將具有不同機(jī)制的藥物相組合（例如，組合療法）以具有 包括有效治療MDR腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的有益效果和最小化的副作用（例如不期望的細(xì)胞毒性）。 然而這樣的困難是，并非所有已知的抗增殖劑在組合中提供有用或有益的效果，因而許多 實(shí)驗(yàn)室的研宄目前集中于開發(fā)新的并且有用的抗增殖組合伙伴（combination partner)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血管破壞劑（vascular disrupting agent，VDA)(特別 是BNC105)與革El向缺氧（hypoxia)的藥劑（特別是帕挫帕尼（Pazopanib)或硼替佐米 (Bortezomib))聯(lián)合起來使用提供了增殖性疾病治療的高效組合。BNC105與帕唑帕尼以及 BNC105與硼替佐米的組合確實(shí)已經(jīng)示出了協(xié)同效應(yīng)。
[0008] 因此，本發(fā)明提供了用于治療增殖性疾病的藥物組合，其包含：（a)VDA，和（b)至 少一種其他的靶向缺氧的藥劑。
[0009] 本發(fā)明還提供了用于治療增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用以下 藥劑的步驟：(a) VDA，和（b)至少一種其他的祀向缺氧的藥劑。
[0010] 本發(fā)明還提供了以下藥劑在制備用于增殖性疾病治療之藥物中的用途：(a) VDA， 和（b)至少一種其他的靶向缺氧的藥劑。
[0011] 本發(fā)明還提供了（a)VDA在制備用于增殖性疾病治療之藥物中的用途，其與（b)至 少一種其他的靶向缺氧的藥劑組合使用。
[0012] 本發(fā)明還提供了（b)至少一種其他的靶向缺氧的藥劑在制備用于增殖性疾病治 療之藥物中的用途，其與（a)VDA組合使用。
[0013] 本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含（a) VDA，和（b)至少一種其他的靶向缺氧的 藥劑。
[0014] 認(rèn)為使用包含：(a) VDA，與（b)至少一種其他的靶向缺氧的藥劑的組合來治療增 殖性疾病的效果要好于單獨(dú)使用（a)或（b)所達(dá)到的效果。換言之，認(rèn)為本組合具有累加 或協(xié)同效應(yīng)。
【附圖說明】
[0015] 圖1涉及BNC105與腫瘤缺氧靶向劑組合的治療原理。
[0016] 圖2使用BNC105P、帕唑帕尼或BNC105P+帕唑帕尼處理的具有RENCA腎腫瘤之小 鼠的存活。
[0017] 圖3使用BNC105P、帕唑帕尼或BNC105P+帕唑帕尼處理的具有RENCA腎腫瘤之小 鼠的右腎重量（mg) 土 SEM。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 除非上下文另有要求，否則貫穿本說明書和隨后的權(quán)利要求書的詞語"包括 (comprise) "以及變體例如"包含"和"含有"將被理解為意指包括所述的整體或步驟或者 整體或步驟的組，但不排除任何其他整體或步驟或者整體或步驟的組。
[0019] 本說明書中對(duì)任何現(xiàn)有出版物（或從其中得出的信息）或?qū)θ魏我阎膬?nèi)容的引 用不是并且不應(yīng)該被視為承認(rèn)或認(rèn)可或以任何形式暗示該現(xiàn)有出版物（或從其中得出的 信息）或已知的內(nèi)容形成本說明書所盡力涉及之領(lǐng)域的公知常識(shí)的部分。
[0020] 組合伙伴（a):血管破壞劑（VDA)
[0021] 本文所使用的術(shù)語"血管破壞劑"是指能夠破壞脈管系統(tǒng)（vasculature)，特別是 腫瘤脈管系統(tǒng)的任何以及所有化合物。
[0022] 合適的VDA的實(shí)例包括：
[0023] 合成的化合物
[0024] ABT-75KE7010, Abbott)
[0025] MPC-6827 (Azixa?, Myriad Pharmaceuticals)
[0026] CYT997(Cytopia)
[0027] MN-029(Denibulin, MediciNova/Angiogene)
[0028] EPC2407(EpiCept)
[0029] 天然產(chǎn)物衍生物
[0030] 考布他?。–ombretastatin)
[0031] CA4 (Zybrestat?, OXiGENE)
[0032] 0xi4503(OXiGENE)
[0033] AVE8062(AC7700, Sanofi Aventis)
[0034] NPI-2358(Nereus Pharmaceuticals)
[0035] TZT1027(Soblidotin)。
[0036] VDA在癌癥治療中是重要的，主要因?yàn)槠淠軌蜻x擇性地阻斷血液流經(jīng)腫瘤。
[0037] VDA干擾微管完整性，導(dǎo)致內(nèi)襯于腫瘤血管之內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架發(fā)生變化。結(jié) 果，這些通常扁平的細(xì)胞變得更圓，并且失去其細(xì)胞與細(xì)胞的接觸。這些事件導(dǎo)致腫瘤血管 的變窄以及流經(jīng)血管的血液的最終阻塞。與這些藥劑相關(guān)的腫瘤選擇性起因于腫瘤脈管系 統(tǒng)比正常脈管系統(tǒng)更弱并且更易于萎陷（collapse)的事實(shí)。然而，許多與VDA相關(guān)的劑量 限制性毒性是由于健康組織中血流的減少。
[0038] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VDA作用于秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)并且基于環(huán)形（annulated)呋 喃（例如苯并呋喃、呋喃并[2,3-d]嘧啶-2(1H)_酮等）、苯并噻吩和吲哚結(jié)構(gòu)骨架，例 如在以下中公開的那些：US 7,456,214、US7, 429, 681、US 7, 071，190、US 6, 849, 656、US 5, 886, 025、US 6, 162, 930、US 6, 350, 777、US 5, 340, 062、WO 06/084338、WO 02/060872、 W007/087684 和 WO 08/070908。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VDA 選自 TO 06/084338、TO 07/087684 或者 TO 08/070908 中 公開的藥劑。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VDA選自式（I)化合物及其鹽
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于治療增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用以下藥劑的步 驟：a)血管破壞劑和（b)至少一種缺氧靶向劑。
2. 用于治療增殖性疾病的藥物組合，其包含：(a)血管破壞劑和（b)至少一種缺氧靶向 劑。
3. (a)血管破壞劑和（b)至少一種缺氧靶向劑在制備用于治療增殖性疾病之藥物中的 用途。
4. (a)血管破壞劑在制備用于治療增殖性疾病之藥物中的用途，所述（a)血管破壞劑 與（b)至少一種缺氧靶向劑組合使用。
5. (b)至少一種缺氧靶向劑在制備用于治療增殖性疾病之藥物中的用途，所述（b)至 少一種缺氧靶向劑與（a)血管破壞劑組合使用。
6. 藥物組合物，其包含（a)血