一種重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液、其制備 方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 重酒石酸長春瑞濱（Vinorelbine Bitartrat),為長春堿半合成衍生物，主要通過 抑制微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，是一細(xì)胞周期特異性的藥物，臨床 中用于非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期卵巢癌、惡性淋巴瘤等疾病的治療。重酒石酸長 春瑞濱毒性較強(qiáng)，可導(dǎo)致神經(jīng)毒性和血液毒性，靜脈炎，局部皮膚壞死等，將其制備成靜脈 脂質(zhì)微球注射液，減少藥物在注射部位的局吸收，降低了藥物在注射部位可能產(chǎn)生的毒性 及刺激性(李紅英，張洪瑤，王智軍，等，（2006)沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，23:749-753)。
[0003] 脂質(zhì)微球，又稱脂肪乳或亞微乳，是目前醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展較快的劑型，它主要是以脂 肪油為軟基質(zhì)，將藥物溶解在脂肪油里，通過磷脂乳化作用將其包裹于磷脂膜包封的乳球 中。能保護(hù)被包被的藥物，可提高藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用時間、降低副作用等，具有一定 的緩釋性和靶向性，是一種理想的藥物載體。
[0004] 脂肪乳在熱力學(xué)及動力學(xué)上均屬于不穩(wěn)定體系，工業(yè)生產(chǎn)中脂肪乳通過兩步乳化 法制備，涉及初乳制備、高壓均質(zhì)，制備過程對設(shè)備、工藝參數(shù)、輔料配比等有著嚴(yán)格的要 求，溫度、乳化時間、均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)和生產(chǎn)設(shè)備都對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這是由于直接 將脂肪乳的組成成分(磷脂、油、水等物料混合后，會發(fā)生油水分離現(xiàn)象，只有將這些物料， 經(jīng)過專用的均質(zhì)設(shè)備處理，如高壓均質(zhì)機(jī)，才能形成穩(wěn)定均一的乳液，在均質(zhì)過程中，物料 受到高頻振動、空穴、剪切，以及沖擊等協(xié)調(diào)作用，最終被打散或細(xì)化為液體中的不溶相顆 粒Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ;Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164),另外脂肪乳需要采用高壓滅菌法 (李紅英，張洪瑤，王智軍，等，（2006)沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，23:749-753)。
[0005] -種理想的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳，是制備工藝簡單、無需特殊設(shè)備，可以通過 微孔濾膜方式除菌，以減低制備成本。同時，臨床應(yīng)用方便，加入生理鹽水等注射溶液，經(jīng)輕 微振蕩后能自發(fā)乳化，乳化后的制劑，平均粒徑在〇. 2 μ m左右，保持典型的脂肪乳特性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動，得到了一種重酒石酸長春瑞濱脂肪乳 濃縮液，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，與水混合后，不 經(jīng)過均質(zhì)手段，即可形成穩(wěn)定的乳液，可以有效地克服油-水分離現(xiàn)象。并且本發(fā)明產(chǎn)品能 有效地克服不同輔料間的密度差而帶來的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水 后能夠自發(fā)乳化的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液。由此提供了下述發(fā)明： 本發(fā)明涉及一種重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，其包含： 主藥：重酒石酸長春瑞濱， 油：中鏈脂肪酸甘油酯， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性劑（4 < HLB < 9):磷脂，和 高HLB值表面活性劑（HLB > 12):聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35) 蓖麻油； 可選地，所述油還包含大豆油； 可選地，所述低HLB值表面活性劑還包含聚甘油油酸酯； 可選地，所述高HLB值表面活性劑還包含吐溫80。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的 (1) 一（5)項中的任意一項或者多項： (1) 所述重酒石酸長春瑞濱的含量為〇. 1 - 10% (w/w);優(yōu)選為0. 5 - 5% (w/w); (2) 所述油的含量為45 - 85% (w/w);優(yōu)選為50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w);優(yōu)選為5 - 20% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性劑的含量為5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性劑的含量為5% - 20% (w/w)。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的 (1) 一（9)項中的任意一項或者多項： (1) 所述重酒石酸長春瑞濱的含量為〇. 5 - 5% (w/w)，優(yōu)選為1 一 2% (w/w); (2) 所述中鏈脂肪酸甘油酯的含量為20% - 70% (w/w)，優(yōu)選為25% - 70% (w/w); (3) 所述大豆油的含量為0 - 50% (w/w)，優(yōu)選為0 - 30% (w/w); (4) 所述1，2-丙二醇的含量為5%-15% (w/w)，優(yōu)選為8%-12% (w/w); (5) 所述磷脂的含量為5% - 15% (w/w)，優(yōu)選為7% - 12% (w/w); (6) 所述聚甘油油酸酯的含量為0 - 8% (w/w)，優(yōu)選為0 - 5% (w/w); (7) 所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 11% (w/ w)； (8) 所述吐溫80的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 10% (w/w); (9) 所述聚氧乙烯醚（35)菌麻油的含量為0 - 15% (w/w)，優(yōu)選為0 - 10% (w/w)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的 (1) 一（7)項中的任意一項或者多項： (1) 所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液不含糖類； (3) 所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液不含糊精； (4) 所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液其制備方法不包含除去或者降低水分的步驟 (例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥）； (5) 可選地，所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液還包含抗氧化劑；具體地，所述抗氧 化劑選自油酸、油酸鈉、維生素 E和維生素 A的任意一種或多種； (6) 所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液為透明、單相溶液； (7) 所述重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液采用0. 22 μ m微孔濾膜方式除菌。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面 1) 一 2)組中的任意一組所示： 1) 重酒石酸長春瑞濱 1~2克 中鏈脂肪酸甘油酯 25~70克 大豆油 （Γ30克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 7~11克 吐溫80 4~10克 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克； 2) 重酒石酸長春瑞濱 1~2克 中鏈脂肪酸甘油酯 65~70克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面 的（1) 一（4)組中的任意一組所示： (1) 重酒石酸長春瑞濱 1. 8克 中鏈脂肪酸甘油酯（Crodamol GTCC) 28克 大豆油 28克 1，2-丙二醇 8. 9克 大豆卵磷脂 10克 聚甘油油酸酯 3. 3克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 10. 5克 吐溫80 9克 油酸 0.2克 維生素 E 0. 3克； (2) 重酒石酸長春瑞濱 2克 中鏈脂肪酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 66克 1，2-丙二醇 8. 2克 大豆卵磷脂 7. 3克 聚甘油油酸酯 4. 1克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 8. 2克 吐溫80 4. 1克 油酸鈉 〇. 1克； (3) 重酒石酸長春瑞濱 1克 中鏈脂肪酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 67克 1，2-丙二醇 10. 5克 大豆卵磷脂 11. 5克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor ELP，BASF) 9. 7克 油酸鈉 〇. 1克 維生素 E 0. 2克； (4) 重酒石酸長春瑞濱 1. 4克 中鏈脂肪酸甘油酯（Crodamol GTCC) 67克 1，2-丙二醇 9. 9克 大豆卵磷脂 7. 5克 聚甘油油酸酯 5克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor ELP，BASF) 9· 1克 油酸 0.1克。
[0012] 需要說明的是，上述的1) 一 2)組或者（1) 一（4)組中的單位克表示各組分之間 的比例，如果修改為其它的重量單位，包括但不限于，例如千克和毫克等，也均在本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0013] 本發(fā)明的再一方面涉及一種注射用重酒石酸長春瑞濱脂肪乳，其由本發(fā)明中任一 項所述的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液加水或水溶液自乳化制得；具體地，所述注射用 重酒石酸長春瑞濱脂肪乳平均粒徑為0. 05 - 0. 7 μ m ;優(yōu)選為0. 1 - 0. 4 μ m ;更優(yōu)選地，為 0. 16-0. 22ym〇
[0014] 本發(fā)明的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液遇水稀釋后，可自發(fā)乳化為符合注射要 求的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳。
[0015] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液 的制備方法，包括下述步驟： 1) 在20 - 45°C，將低HLB值表面活性劑加入油，在2000 - 20000rpm條件下，攪拌至 形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C條件下，將助溶劑、重酒石酸長春瑞濱加入步驟1)產(chǎn)物，并在200 - 2000rpm攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至整個體系呈透明清亮狀； 3) 在20 - 45°C條件下，將高HLB值表面活性劑以及可選的抗氧化劑加入步驟2)產(chǎn)物， 并在200 - 800rpm攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至形成單相、透明清亮的均勻制劑，經(jīng)0. 22 μ m 微孔濾膜除菌后，最終獲得重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液。
[0016] 關(guān)于步驟1)或步驟2)或步驟3)中所使用的油、低HLB值表面活性劑、高HLB值 表面活性劑和助溶劑，其中水分含量要低于1%，或者沒有游離水的存在。
[0017] 步驟3)中的產(chǎn)品，在不經(jīng)過除去或者降低水分的步驟(例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或 冷凍干燥)，含水量低于1% (按重量百分比計)。
[0018] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項所述的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液 或者本發(fā)明的注射用重酒石酸長春瑞濱脂肪乳在臨床中用于非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺 癌、晚期卵巢癌、惡性淋巴瘤等疾病的治療。
[0019] 本發(fā)明涉及的部分術(shù)語的解釋： 脂肪乳，又稱脂質(zhì)微球是指，乳液或脂肪乳濃縮液乳化后，形成的一種以脂肪油為軟基 質(zhì)并被磷脂膜包封，平均粒徑為〇. 2 μ m左右的微粒分散體系。
[0020] 本發(fā)明中，對于各個組分的含量的百分比，如果沒有特別說明，均指占藥物組合物 總重量的重量百分比（w/w)。
[0021] 發(fā)明的有益效果 本發(fā)明產(chǎn)品流動性好，不掛壁，外觀呈單相、透明、清亮狀，能夠接受澄明度檢測，反復(fù) 凍融后不會發(fā)生制劑分層現(xiàn)象；本發(fā)明的產(chǎn)品遇水形成重酒石酸長春瑞濱脂肪乳體系過程 中，無需均質(zhì)處理，僅需要輕微振蕩即能自發(fā)乳化，臨床使用時經(jīng)生理鹽水或葡萄糖溶液等 水溶液稀釋并輕微振蕩后，能夠自發(fā)乳化為符合注射要求的脂肪乳體系，在優(yōu)選條件下，乳 化后平均粒徑〇. 2 μ m左右，粒徑分布狹小充分體現(xiàn)注射脂肪乳特性。
[0022] 本發(fā)明制備工藝簡單，僅需要普通物理攪拌過程，不需要均質(zhì)工藝，不需要除水工 藝，本發(fā)明制備的重酒石酸長春瑞濱脂肪乳濃縮液，可以通過0. 22 μ m微