包含蛋白質(zhì)和可生物降解聚酯酰胺的藥物遞送組合物的制作方法
【專利說明】包含蛋白質(zhì)和可生物降解聚酯酰胺的藥物遞送組合物
[0001] 本發(fā)明涉及包含蛋白質(zhì)和可生物降解聚酯酰胺的藥物遞送組合物。本發(fā)明還涉及 用于向生物環(huán)境中可控和長期釋放蛋白質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)。
[0002] 因為蛋白質(zhì)的口服生物利用率欠佳且在體內(nèi)的半衰期短，所以現(xiàn)有技術(shù)中通常 通過重復(fù)注射或通過輸液來施用，從而對病人造成重大的身體負(fù)擔(dān)并造成相關(guān)的管理成 本。正因為如此，存在對開發(fā)和評估控釋制劑的巨大興趣。例如，在Zhao和Topp，Recent Patents on Drug delivery&formulation，2008，vol.2，（3)中給出了關(guān)于蛋白質(zhì)制劑控釋 發(fā)展的概述?？蒯屩苿┨峁┍Ｗo(hù)免受體內(nèi)降解和消除、提供降低的毒性，改善病人的依從 性以及將蛋白質(zhì)定位或靶向至特定位點的能力，且更有效地利用蛋白質(zhì)從而導(dǎo)致較低的劑 量。盡管存在廣泛研宄，但許多技術(shù)挑戰(zhàn)阻礙了蛋白質(zhì)控釋的進(jìn)展，例如配制過程期間蛋白 質(zhì)變性、延長的體內(nèi)釋放過程中活性損失、突釋、不完全釋放、蛋白質(zhì)聚集和相關(guān)的免疫原 性、低包封率和制劑復(fù)雜性。當(dāng)遞送系統(tǒng)在給定時間釋放比所需更多的蛋白質(zhì)時，發(fā)生突 釋。當(dāng)聚合物基質(zhì)中最初包含的蛋白質(zhì)大部分未釋放，但從遞送系統(tǒng)的蛋白質(zhì)洗脫已經(jīng)終 止時，發(fā)生不完全釋放。
[0003] 用于蛋白質(zhì)釋放的聚合物的用途已被廣泛檢驗，大部分基于聚合物的蛋白質(zhì)釋放 固體形式確實限制了最初的突釋和不必要的將病人暴露于高蛋白質(zhì)濃度，但由于蛋白質(zhì)擴(kuò) 散出聚合物基質(zhì)欠佳，所以遭受不完全釋放。蛋白質(zhì)不完全釋放的問題已通過使用基于水 凝膠的藥物遞送系統(tǒng)（例如W00000222中所公開）而被解決。然而，水凝膠不能提供可控 的蛋白質(zhì)釋放持續(xù)長于幾周的時間。
[0004] 可生物降解聚合物（例如基于α -羥基酸的聚酯，如聚乳酸（PLLA)或聚乳酸-羥 基乙酸共聚物（PLGA))被廣泛探索作為蛋白質(zhì)持續(xù)釋放用的聚合物基質(zhì)。然而，由于聚合 物降解期間釋放酸性副產(chǎn)物，所以PLLA或PLGA面臨蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的問題。這在圖4中已 被證實。
[0005] 此外，蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性還受制備蛋白質(zhì)遞送制劑時嚴(yán)苛的制造條件的影響，例如 暴露于有機溶劑、氣-液界面、劇烈攪動、聲波處理等。
[0006] 因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供藥物遞送組合物和由其制成的藥物遞送系統(tǒng)，它們二 者均安全并以更可控的方式遞送蛋白質(zhì)。此外，本發(fā)明的目標(biāo)是在幾個月內(nèi)延長來自藥物 遞送系統(tǒng)的蛋白質(zhì)遞送。
[0007] 本發(fā)明的目標(biāo)通過提供至少包含蛋白質(zhì)和可生物降解聚合物的藥物遞送組合物 而實現(xiàn)，其中所述可生物降解聚合物具有至少兩個不同的懸掛（pendant)在聚合物骨架上 的官能團(tuán)，其中所述官能團(tuán)選自羧基_、酯基_、胺基_、酰胺基_、硫醇基_、硫酯基-或羥基 基團(tuán)的組，其中當(dāng)所述聚合物被暴露于生理條件下20天時，其吸收2-20% w/w的水。
[0008] 出乎意料地，已發(fā)現(xiàn)：聚合物骨架中不同的官能團(tuán)及其相對比率保持聚合物基質(zhì) 與水分子的相互作用并控制蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放。在本發(fā)明中，吸收水分子進(jìn)入聚合物基質(zhì) 緩慢發(fā)生很重要，因為這將導(dǎo)致緩慢打開聚合物基質(zhì)并在生理條件下在數(shù)月至數(shù)年的時間 內(nèi)提供蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放。
[0009] 優(yōu)選地，當(dāng)被暴露于生理條件下20天時，聚合物吸收4-15% w/w的水。更優(yōu)選地， 當(dāng)被暴露于生理條件下20天時，聚合物吸收4-10% w/w的水。
[0010] 水的吸收對于蛋白質(zhì)分子從聚合物基質(zhì)的完全解放來說很重要。例如在溶脹的水 凝膠中，水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比聚合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)高得多。這表示：水吸收顯著超過100% (w/w)， 通常在1000-10000% (w/w)范圍內(nèi)。此外，將聚合物暴露于水性環(huán)境之后，水分吸收和水 凝膠溶脹分別持續(xù)幾小時至一周的時間。當(dāng)被暴露于生理條件下20天時，不像典型的水凝 膠，通常吸收多于100% (w/w)的水，根據(jù)本發(fā)明的組合物僅吸收4-10% w/w的水。生理條 件表示：在37°C的水性介質(zhì)中，pH為7. 2-7. 4且離子強度等于在水中的0. 9% NaCl溶液。 [0011] 優(yōu)選地，兩個不同的官能團(tuán)至少包含選自羧基_、胺基或羥基基團(tuán)的不受保護(hù)的親 水性官能團(tuán)和選自酯基、酰胺基_、硫醇基-或硫酯基的受保護(hù)的疏水性官能團(tuán)。"不受保 護(hù)的"表示游離的羧基或-COOH基團(tuán)、-NH2基團(tuán)或-OH基團(tuán)。"受保護(hù)的疏水性官能團(tuán)"表 示-COOR 基團(tuán)、-C0SR、-C0NHR、-COC(O) R、-CSC(O)R,、NHC (O)R 或-SR 基團(tuán)，其中 R 可以是 (C1-C2tl)烷基基團(tuán)或（C6-Cltl)芳基（C 1-C6)烷基基團(tuán)。
[0012] 不受保護(hù)的親水性官能團(tuán)相對于受保護(hù)的疏水性官能團(tuán)的比率優(yōu)選地從0. 17到 3不等，更優(yōu)選地從0. 3到1不等。
[0013] 更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含可生物降解聚合物，其中所述聚合物具有懸 掛的（pendant)不受保護(hù)的羧基-和受保護(hù)的醋基官能團(tuán)。
[0014] 在優(yōu)選的實施方式中，可生物降解聚合物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式（I)的可生物降解聚酯酰 胺共聚物（PEA)，
[0015]
【主權(quán)項】
1. 藥物遞送組合物，其至少包含蛋白質(zhì)和可生物降解聚合物，其中所述聚合物至少包 含兩個不同的懸掛在聚合物骨架上的官能團(tuán)，其中所述官能團(tuán)選自羧基-、胺基、羥基、酯 基、酰胺基_、硫醇基-或硫酯基基團(tuán)的組，其中當(dāng)所述聚合物被暴露于生理條件下至少20 天時，其吸收2-20%w/w的水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物遞送組合物，其中所述兩個不同官能團(tuán)至少包含選自羧基_、 胺基、硫醇基或羥基基團(tuán)的不受保護(hù)的親水性官能團(tuán)和選自酯基、酰胺基-或硫酯基基團(tuán) 的受保護(hù)的疏水性官能團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的藥物遞送組合物，其中所述可生物降解聚合物具有懸 掛的羧基-和酯基官能團(tuán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的藥物遞送組合物，其中所述不受保護(hù)的親水性基團(tuán)相 對于所述受保護(hù)的疏水性官能團(tuán)的比率從〇. 17到3不等。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的藥物遞送組合物，其中所述可生物降解聚合物是聚酯 酰胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的藥物遞送組合物，其中所述聚酯酰胺是根據(jù)結(jié)構(gòu)式（I)的聚酯酰 胺共聚物，
其中m+p從0. 9到0. 1不等且q從0. 1到0. 9不等；m+p+q= 1，其中m或p可以為0 ;n從5到300不等，并且其中a為至少0.l，b為至少0. 15且a+b= 1 且其中： -R1獨立地選自由（C2-C2tl)烷基組成的組； _分別在單個骨架單元m或p中的馬和R4獨立地選自由氫、（C^C6)烷基、（C2-C6)烯 基、（C2-C6)炔基、（C6-Cltl)芳基、（C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)'-(CH3)2-CH-CH2-'-C H(CH3)2、-CH(CH3) -CH2-CH3)、-CH2-C6H5、- (CH2) 4-順2及其混合物組成的組； -R5獨立地選自由（C2-C2tl)烷基、（C2-C2tl)亞烷基組成的組； -R6選自結(jié)構(gòu)式（II)的1，4 :3,6_雙脫水己糖醇的二環(huán)片段；
-R7獨立地選自由（C6-Cltl)芳基（C1-C6)烷基或保護(hù)基團(tuán)組成的組； _尺8是 _(CH2) 4_〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物遞送組合物，其中b為至少0. 25。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6-7中任一項的藥物遞送組合物，其中b為至少0. 5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物遞送組合物，其中p= 0且m+q= 1，m= 0. 75,b為0. 5且 a+b= 1，其中札是（CH2)8,R3是（CH3)2-CH-CH2-, 1?5是己基，1?7是芐基，1?8是-(CH2)4_。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物遞送組合物，其中m+p+q= 1，q= 0. 25,p= 0. 45且m= 0. 3,b為 0. 25 且a+b= 1，其中札是-(CH2)8;R3和 1?4分別是（CH3)2-CH-CH2-,R5選自由 (C2-C20)亞烷基組成的組，&是芐基，RKCH2)4_，R6選自結(jié)構(gòu)式（II)的1，4 :3,6_雙脫 水己糖醇的二環(huán)片段。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物遞送組合物，其中m+p+q= 1，q= 0. 25,p= 0. 45且m= 0? 3，b為 0? 5 且a+b= 1，其中札是-(012)8;1?4是（CH3)2-CH-CH2-,&是芐基，1?8是-(012) 4-; R6選自結(jié)構(gòu)式（II)的1，4:3,6-雙脫水己糖醇的二環(huán)片段。
12. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物遞送組合物，其中m+p+q= 1，q= 0. 1，p= 0. 30且m= 0.6,b為 0.5 且a+b= 1，其中札是-(CH2)45RjPR4 分別是（CH3)2-CH-CH2-;R7 是芐基，R8 是-(CH2)4- ;R5選自由（C2-C2tl)亞烷基組成的組，R6選自結(jié)構(gòu)式（II)的1，4 :3,6_雙脫水己 糖醇的二環(huán)片段。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的藥物遞送組合物，其中所述蛋白質(zhì)選自肽、胰島素、 激素、疫苗、酶、抗生素、抗體、神經(jīng)活性劑、生長因子、細(xì)胞因子、抗原或糖蛋白的組。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的藥物遞送組合物，其中基于所述組合物的總重量， 所述蛋白質(zhì)在所述組合物中的量從〇.Iwt%到99. 9wt%不等且所述可生物降解聚合物在 所述組合物中的量從99. 9wt%到0.Iwt%不等。
15. 用于可控的蛋白質(zhì)釋放的藥物遞送系統(tǒng)，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述 的組合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的藥物遞送系統(tǒng)，其包含微粒、膜、包衣、纖維、小球、圓柱狀物、圓 盤、植入物、微膠囊、微球、納米球、晶片、微團(tuán)、脂質(zhì)體、織物或非織物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含蛋白質(zhì)和可生物降解聚合物的藥物遞送組合物。本發(fā)明還涉及用于向生物環(huán)境中可控和長期釋放蛋白質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)。所述藥物遞送組合物至少包含蛋白質(zhì)和可生物降解聚合物，其中所述聚合物至少具有兩個不同的懸掛在聚合物主鏈上的官能團(tuán)，其中所述官能團(tuán)選自羧基-、酯基-、胺基-、酰胺基-、硫醇基-、硫酯基-或羥基基團(tuán)，其中當(dāng)所述聚合物被暴露于生理條件下至少20天時，其吸收5-10％w/w的水。本發(fā)明還涉及包含所述組合物的用于可控的蛋白質(zhì)釋放的藥物遞送系統(tǒng)。所述藥物遞送系統(tǒng)可選自微粒、膜、包衣、纖維、小球、圓柱狀物、圓盤、植入物、微膠囊、微球、納米球、晶片、微團(tuán)、脂質(zhì)體或者織物或非織物。
【IPC分類】A61K9-70, A61K9-16, A61K9-00, C08G69-00
【公開號】CN104717962
【申請?zhí)枴緾N201380051351
【發(fā)明人】延斯·克里斯托·蒂斯, 喬治·米霍夫, 蓋伊·德拉亞斯瑪
【申請人】帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年10月2日
【公告號】CA2881729A1, EP2903592A1, US20150216987, WO2014053542A1