用于預(yù)防和/或治療毛發(fā)失調(diào)的伊羅替羅及其組合物的制作方法
【專利說明】用于預(yù)防和/或治療毛發(fā)失調(diào)的伊羅替羅及其組合物
[0001] 本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療哺乳動物毛發(fā)失調(diào)的方法，尤其是預(yù)防和/或治療 毛發(fā)灰白和/或毛發(fā)脫落，包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)毛發(fā)脫落并促進毛發(fā)生長。而且，本發(fā)明涉 及伊羅替羅（eprotirome)和包含伊羅替羅以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，以 用于預(yù)防和/或治療毛發(fā)失調(diào)。
【背景技術(shù)】
[0002] 毛發(fā)脫落是個普遍性的問題，不僅存在于男人中而且存在于女人中。毛發(fā)脫落的 發(fā)生例如是由于生理的或病理的過程，或者是由用于指示如癌癥的藥物（例如類視黃醇、 化療劑和降膽固醇藥等）來促發(fā)。在一些情況下，患者不僅僅患有毛發(fā)脫落，而且還缺乏毛 發(fā)再生能力。這兩種缺陷可以導(dǎo)致部分或全部禿頂。
[0003] 眾所周知，毛發(fā)周期性地生長，包括不同的階段。主要階段是生長階段（毛發(fā)生長 初期）、消退或衰退階段（毛發(fā)生長中期）和停止或靜止階段（毛發(fā)生長終期）。在毛發(fā)生 長初期時，發(fā)根快速地分化，導(dǎo)致毛干伸長（hair shaft elongation)。相當(dāng)短的毛發(fā)生長 中期階段是一個過渡階段，在此階段中毛發(fā)積極增長的結(jié)束被暗示。最終，毛發(fā)生長終期是 停止階段，在此階段中毛發(fā)脫落。
[0004] 商業(yè)上用于治療毛發(fā)脫落的治療劑是米諾地爾（Rogainu )( -種鉀通道開放 齊?)和非那雄胺（Propecia?)(-種5α-還原酶抑制劑）。但是，這些制劑僅有有限的 功效。
[0005] 此外，文獻顯示甲狀腺激素受體激動劑與毛發(fā)生長相關(guān)。兩種天然甲狀腺激素被 已知，即甲狀腺素或3, 5, 3'，5'-四碘-L-甲狀腺原氨酸（Τ4)和甲狀腺原氨酸或3, 5, 3'-三 碘-L-甲狀腺原氨酸（Τ3)。Τ3是更具生物活性的形式。它因缺乏5'碘而區(qū)別于Τ4。它可 以用甲狀腺配體直接生產(chǎn)或在兩種脫碘酶的作用下通過Τ4脫碘而得到。
[0006] Τ3或Τ4用于刺激或促進毛發(fā)生長已經(jīng)在W096/25943中被宣稱（claimed)。 甲狀腺缺乏相關(guān)的毛發(fā)異常長期以來已被人們認(rèn)知（可參見：Messenger, Br. J. Dermatol. 2000, 142:633-634)。甲狀腺激素核受體（TR)已經(jīng)在人毛囊中定位。免疫反 應(yīng)性的TR在毛囊的外部根鞘細(xì)胞、真皮乳頭細(xì)胞和纖維鞘細(xì)胞的核內(nèi)被檢測到。用T3處 理這些類型的細(xì)胞顯著地刺激了所有這些類型細(xì)胞的增殖和/或新陳代謝（可參見：Ahsan et al.，J. Med. Invest.，1998, 44:179-184)。隨后的研究顯示甲狀腺激素受體 β I (TR3 1) 主要表達于人毛囊中（可參見：Billoni et al.，Br.J.Dermatol. ,2000,142:645-652)， 并且在毛囊培養(yǎng)模型中，生理水平的游離T3顯著地提高了人類體外毛發(fā)的存活。在 體外，外部的T3在SKH-I小鼠（mice)和⑶大鼠（rats)中顯著地刺激了表皮增殖、 真皮增厚和毛發(fā)生長，這為治療皮膚和毛發(fā)失調(diào)提供了新的策略（可參見：Safer et al.，Thyroid, 2001，11:717-724)。一項更近期的研究顯示：在人毛發(fā)器官培養(yǎng)模型中，T3 和T4都延長了毛發(fā)生長初期的持續(xù)時間（可SM:vanBeeketal.，J.Clin.Endocrinol. Metab. ,2008, 93:4381-4388)。但是這個組織形態(tài)學(xué)（histomorphometrical)發(fā)現(xiàn)并未轉(zhuǎn) 化成體外顯著改變的毛干伸長。如用Ki-67/TUNEL著色所顯示的，T4刺激了毛發(fā)基質(zhì)角化 細(xì)胞的增殖，然而Τ3和Τ4都抑制了這些細(xì)胞的凋亡。此外，Τ3和Τ4能夠刺激黑色素在人 毛囊中合成。
[0007] 用于治療毛發(fā)脫落的磺?；鶖M甲狀腺素化合物（Sulfonyl thyromimetic compounds)在WO 00/72810中被宣稱。WO 00/72811公開了使用某些化合物（例如，其中 描述的取代的苯氧基苯甲酸）治療毛發(fā)脫落的方法。WO 00/72812公開了使用某些二苯醚 衍生物治療毛發(fā)脫落的方法。WO 00/72813公開了使用某些二苯醚甲烷衍生物治療毛發(fā)脫 落的方法。用于治療毛發(fā)脫落的取代的聯(lián)芳醚化合物和組合物被公開于WO 00/72920。WO 00/73292公開了用于治療毛發(fā)脫落的聯(lián)芳化合物和組合物。
[0008] EP 1297833中描述了作為甲狀腺受體配體的吲哚羧酸。此化合物被宣稱在治療毛 發(fā)脫落中是有用的。EP 1262177公開了治療毛發(fā)脫落的擬甲狀腺素化合物（thyromimetic compounds)及其組合物的醫(yī)學(xué)用途。WO 01/072692描述了用甲狀腺受體配體活性制備 N-苯基丙酰氨酸（N-phenylmalonamic acid)。此化合物被宣稱尤其對于脫發(fā)（alopecia) 的治療是有用的。WO 03/064369描述了二氫化茚衍生物作為甲狀腺激素受體配體的制 備。WO 08/001959公開了 6-5雙環(huán)雜環(huán)衍生物作為甲狀腺激素受體配體的制備。標(biāo)題 化合物（title compounds)對于脫發(fā)的治療尤其被宣稱。JP 2009155261描述了通過甲 狀腺激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞功能的控制來治療疾病的吲哚化合物以及包含這些化合物的藥 物組合物。具有心臟-保護（cardiac-sparing)效應(yīng)的TR激動劑用于治療毛發(fā)脫落已 在EP 1262177B1中被宣稱。根據(jù)此專利，宣稱的擬甲狀腺素化合物可被用于治療毛發(fā)脫 落（尤其是男性和女性模型斑禿）的外用制劑。要求的物質(zhì)之一（PF277343)在鼠和猴毛 發(fā)生長模型中被測試并發(fā)現(xiàn)對這兩個物種均有效（可參見：Li et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2010, 20:306-308)〇
[0009] WO 01/060784宣稱了苯胺衍生的配體作為甲狀腺受體。這種化合物在治療肥大 癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、抑郁、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺 癌、青光眼、心臟心律不齊、充血性心臟衰竭或皮膚病癥或疾病中的用途被宣稱。所述皮膚 失調(diào)或疾病是真皮萎縮、激光換膚引起的手術(shù)后瘀傷、瘢痕瘤、紋、脂肪團、皮膚粗糙、光化 皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、毛囊角化病、濕疹、過敏性皮炎、氯痤瘡、糠疹和 皮膚癥痕。
[0010] WO 03/039456宣稱了具有改善的安全性和經(jīng)濟性的苯胺衍生的甲狀腺受體配 體的制備方法。WO 07/11025要宣稱了改進的晶體材料。WO 07/11026宣稱了穩(wěn)定的口 服藥物組合物，其包含甲狀腺激素受體激動劑。WO 07/110225描述了包含新型晶體形式 的3- [ [3, 5-二溴-4- [4-羥基-3- (1-甲基乙基）-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-酮基丙酸 (3-[[3, 5-dibrom0-4-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)-phenoxy]-phenyl]