一種吡貝地爾緩釋片及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種吡貝地爾緩釋片及其制備方法。
【背景技術】
[0002]帕金森(PD)又名震顫麻痹，是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常等。ro是世界衛(wèi)生組織確定的疑難病之一，65歲以上的老年人群患病率為2%，其臨床發(fā)病率有增高的趨勢，一旦患病則需要終身治療，目前只能依靠藥物控制，尚無根治方法，嚴重危害了中老年人的身心健康，并給家庭、社會帶來巨大的負擔。
[0003]吡貝地爾是由法國施維雅藥廠研發(fā)的一種多巴胺能激動劑，化學名為2-(4-胡椒基-1-哌嗪基)嘧啶。其作用機理為可刺激大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質(zhì)，中腦邊緣葉通路的D2和D3受體，提供有效的多巴胺效應。在動物實驗中，吡貝地爾可刺激大腦代謝，同時刺激皮質(zhì)電發(fā)生，增加氧消耗，提高大腦皮質(zhì)組織P02，增加循環(huán)血量；在人體，吡貝地爾治療期間出現(xiàn)以“多巴胺能”類型刺激腦皮質(zhì)電發(fā)生，對多巴胺所致的各種功能具有臨床作用。對于外周循環(huán)，本藥可增加股血管血流量。由于其選擇性強，能用于ro的各個階段，安全性好，給藥方案簡單，因此是治療ro的首選藥，已經(jīng)被廣泛應用于帕金森病的治療。
[0004]吡貝地爾口服后經(jīng)胃腸迅速吸收，I小時達到血漿峰倌濃度,隨后的血濃度下降呈雙相，半衰期為1.7-6.9小時。吡貝地爾的蛋白結合力較低，故本藥與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很少。吡貝地爾代謝廣泛，具有兩種主要代謝產(chǎn)物，一種為單羥基衍生物，另一種為雙羥基衍生物，主要自尿液清除，所吸收的吡貝地爾68%以代謝產(chǎn)物的形式自腎臟排泄，在24小時約為50%，48小時全部清除，有25%自膽汁排泄。本藥能夠逐漸釋放活性成分，治療作用可持續(xù)24小時以上。目前，吡貝地爾并無國產(chǎn)藥品，只有從法國施維雅進口的泰舒達。
[0005]緩釋片劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物。緩釋片劑具有如下優(yōu)點:①藥物釋放緩慢，血藥濃度“峰谷”波動小，使藥物血藥濃度波動所產(chǎn)生的毒副反應降低到最小；?可減少用藥的總劑量，用最小劑量達到最大藥效；③對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，從而提高病人的順應性。
[0006]骨架型緩釋片是目前臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架材料不同，可分為不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，無毒塑料為骨架材料制成的藥片。常用的不溶性骨架材料有:乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。蠟質(zhì)骨架緩釋片是以惰性脂肪或蠟類等物質(zhì)為骨架材料，與藥物一起制成的片劑。常用的蠟質(zhì)骨架材料有:蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯和十八烷醇等。親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料制成。親水凝膠骨架材料可分四類①纖維素衍生物(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)②非纖維素多糖(如葡萄糖、殼多糖和半乳糖等)③天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、爪耳樹膠和西黃蓍膠等)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等)混合材料骨架緩釋片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和親水凝膠骨架材料相互混合后制成的。
[0007]羥丙基甲基纖維素為一種常見的親水性的骨架材料，該材料的特點是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹，形成凝膠，形成的凝膠將進行溶蝕，藥物可以通過擴散作用通過凝膠屏障或隨骨架材料的溶蝕而釋放。中國發(fā)明專利CN201310004181.0公開了吡貝地爾緩釋片及其制備方法，該緩釋片的骨架材料主要選用羥丙甲纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉等。然而，該類親水性骨架材料制成的緩釋片體內(nèi)外相關性較差，臨床應用中受到很大限制。中國發(fā)明專利CN201210422449.8公開了吡貝地爾緩釋制劑及其制備方法。該緩釋制劑的骨架材料從不同溶解特性的親水或疏水性材料中優(yōu)選為羥丙甲纖維素，但仍存在使用單一親水性高分子所帶來的體內(nèi)外相關性差、藥物釋放度難于調(diào)控等問題。
[0008]為了改善上述問題，本專利擬采用羥丙基甲基纖維素和丙烯酸樹脂的混合骨架材料，研發(fā)一種吡貝地爾緩釋片劑，不僅延長藥物的釋放時間，使藥物釋放盡量穩(wěn)定，提高藥效，方便使用，降低用藥頻率，同時具有良好的體內(nèi)外相關性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是提供一種吡貝地爾緩釋片，不僅延緩藥物吡貝地爾的釋放速度，使藥物的釋放更加穩(wěn)定，提高藥效，同時具有良好的體內(nèi)體外相關性；本發(fā)明的另一目的在于提供所述吡貝地爾緩釋片的制備方法。
[0010]為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術方案是:一種吡貝地爾緩釋片，主要包括:啦貝地爾、骨架材料、填充劑、粘合劑和潤滑劑；其中，按照質(zhì)量百分比計，吡貝地爾20%?40%，骨架材料10%~60%，填充劑10%~50%，粘合劑1%~5%，潤滑劑0.5%~4%。所述骨架材料為親水凝膠骨架材料和丙烯酸樹脂類骨架材料中的一種或一種以上混合物。
[0011]上述技術方案中，所述親水凝膠骨架材料為纖維素衍生物羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M、羥丙甲基纖維素K100M中的一種或一種以上混合物。
[0012]上述技術方案中，所述丙烯酸樹脂類骨架材料為:丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯中的一種或兩種以上(包括兩種)的共聚物；優(yōu)選的技術方案中，所述丙烯酸樹脂類骨架材料為:丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物；更優(yōu)選的技術方案中，所述丙烯酸樹脂類骨架材料為丙烯酸樹脂RS PO，其中，丙烯酸樹脂RS PO為丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物，并且，三者的摩爾比為1:2:0.1o
[0013]優(yōu)選的技術方案中，所述骨架材料為羥丙甲基纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M和丙烯酸樹脂RS PO的混合物；按質(zhì)量比，羥丙甲基纖維素K4M:羥丙甲基纖維素K15M:丙烯酸樹脂RS PO為2:1:1。從而更好地控制藥物的釋放。
[0014]上述技術方案中，選擇上述骨架材料的原因為:
丙烯酸樹脂RS PO為水不溶性成膜材料，可作為阻滯劑通過直接壓片、干壓制粒或濕法制粒制備骨架片。在水中可溶脹，是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯組成的陽離子聚合物。丙烯酸樹脂RS中這三者的摩爾比是1:2:0.1。聚合物中的季銨鹽基基團含量決定包衣在水中的溶脹性和滲透性。丙烯酸樹脂RS中季銨鹽基團含量較低，滲透性和溶脹性較小，可有效阻滯藥物釋放。
[0015]羥丙甲纖維素屬于親水凝膠骨架材料。這類材料的特點是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹，在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障，藥物可以通過擴散作用通過凝膠屏障或隨骨架材料的溶蝕而釋放。材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。由于親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)成本較低，工藝簡單，可適用于常規(guī)的生產(chǎn)設備和工藝條件，機械化的程度高，生產(chǎn)質(zhì)控可以定量化，重現(xiàn)性好等優(yōu)點。
[0016]上述技術方案中，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇、淀粉中一種或一種以上混合物；優(yōu)選為微晶纖維素。
[0017]上述技術方案中，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K-30、羥丙基纖維素或乙醇的水溶液；優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮K-30。
[0018]上述技術方案中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0019]上述吡貝地爾緩釋片的制備方法包括以下步驟:
(O按照上述配比，將吡貝地爾、骨架材料、填充劑過篩混勻，加粘合劑制成軟材；
(2)將上述軟材過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片。
[0020]上述步驟(2)中干燥溫度為60°C，干燥時間為2h。
[0021]和現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的現(xiàn)有技術具有以下優(yōu)點:
該緩釋片采用羥丙基甲基纖維素和丙烯酸樹脂的混合骨架材料，克服了單一親水性高分子所帶來的體內(nèi)外相關性差、藥物釋放度難于調(diào)控等問題，不僅延長藥物的釋放時間，使藥物釋放盡量穩(wěn)定，提高藥效，方便使用，降低用藥頻率，同時具有良好的體內(nèi)外相關性。采用本發(fā)明制得的吡貝地爾緩釋片，測定體外釋放，顯示有較好的緩釋性能，同時，本發(fā)明的緩釋片工藝簡單，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附