一種穩(wěn)定的含苯甲酸阿格列汀的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含苯甲酸阿格列汀的組合物及其制 備口服固體制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種困擾全球的慢性病，目前全世界約有2. 3億病人，估計到2025年糖 尿病患者數(shù)目將增加到3億。2型糖尿病多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病病人90%以 上。但隨著生活水平的提高，近年糖尿病甚至在兒童中的發(fā)病率也有升高的趨勢。我國糖 尿病患者已近9300萬，占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3。
[0003] 目前已批準(zhǔn)上市的用于2型糖尿病患者血糖控制的藥物主要有二甲雙胍、胰島素 促泌劑、a-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、DPP-IV(絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV)抑 制劑、GLP-I(胰高血糖素樣肽1)受體激動劑和胰島素等。尋找有效的血糖控制藥物，減少 并發(fā)癥及死亡一直是全球糖尿病治療領(lǐng)域研發(fā)的目標(biāo)。
[0004] 其中，DPP-IV是由766個氨基酸組成的錨在細(xì)胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)分子，在血漿 和很多組織的細(xì)胞上廣泛存在，淋巴細(xì)胞表面存在的DPP-IV被稱為⑶26(二肽酰肽酶IV)， 在免疫系統(tǒng)中起著重要作用。DPP-IV是體內(nèi)外促使GLP-I降解失活的主要關(guān)鍵酶之一，該 酶能通過水解GLP-I的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制該酶后可以提高GLP-I濃 度，促使胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，同時降低胰高血糖素濃度。而糖尿病是由于胰島細(xì)胞缺氧導(dǎo) 致的代謝障礙疾病，表現(xiàn)為血糖水平和胰高血糖素水平高居不下，胰島素分泌速度與血糖 變化反應(yīng)遲鈍。
[0005] 苯甲酸阿格列?。ˋlogliptin benzoate,結(jié)構(gòu)如式1所示）是日本武田（Takeda) 公司原研的DPP-IV抑制劑，能高度選擇性地顯著抑制DPP-IV，維持體內(nèi)GLP-I和葡萄糖依 賴性促胰島素多肽（GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月苯 甲酸阿格列汀獲得日本厚生勞動省的上市批準(zhǔn)，原研廠家的苯甲酸阿格列?。∟ESINA)為薄 膜包衣片劑，有3種制劑規(guī)格，規(guī)格不同顏色不同（25mg黃色；12. 5mg微黃色；6. 25mg淡赤 色)。3種規(guī)格制劑片芯顏色為白色。
[0006] 阿格列汀主要用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：單純飲食和運動療法治 療者，可單獨使用Alogliptin ;飲食和運動療法及a -葡萄糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類 治療者，可加用阿格列汀。阿格列汀具有很強的靶向特異性，在病人血糖正常時該藥沒有活 性，不會導(dǎo)致低血糖。阿格列汀對于2型糖尿病病人耐受性良好，無劑量限制性毒性，在多 劑量給藥時未出現(xiàn)藥物蓄積現(xiàn)象，肝、腎功能不全病人亦無需調(diào)整劑量，且藥動學(xué)結(jié)果也不 受食物影響。在研究中亦未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件和死亡的病例，沒有病人因不良反應(yīng)而 中途退出。
【主權(quán)項】
1. 一種采用干法制粒制得的含苯甲酸阿格列汀的組合物，其特征在于， 6. 25mg規(guī)格的組合物包括： 8. 5重量份的苯甲酸阿格列??； 1-200重量份的甘露醇； 1-100重量份的微晶纖維素； 1-50重量份的羥丙基纖維素； 1-50重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 0. 5-50重量份的硬脂酸鎂； 12. 5mg規(guī)格的組合物包括： 1-200重量份的甘露醇； 1-100重量份的微晶纖維素； 1-50重量份的羥丙基纖維素； 1-50重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 0. 5-50重量份的硬脂酸鎂； 2 5mg規(guī)格的組合物包括： 1-200重量份的甘露醇； 1-100重量份的微晶纖維素； 1-50重量份的羥丙基纖維素； 1-50重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 0. 5-50重量份的硬脂酸鎂。
2. -種采用粉末直接壓片制得的含有苯甲酸阿格列汀的組合物，其特征在于， 6. 25mg規(guī)格的組合物包括： 8. 5重量份的苯甲酸阿格列??； 1-100重量份的微晶纖維素； 1-200重量份的預(yù)膠化淀粉 1-50重量份的羧甲淀粉鈉； 0. 5-10重量份的硬脂酸鎂； 12. 5mg規(guī)格的組合物包括： 17重量份的苯甲酸阿格列?。? 1-100重量份的微晶纖維素； 1-200重量份的預(yù)膠化淀粉 1-50重量份的羧甲淀粉鈉； 0. 5-10重量份的硬脂酸鎂。 2 5mg規(guī)格的組合物包括： 1-100重量份的微晶纖維素； 1-200重量份的預(yù)膠化淀粉 1-50重量份的羧甲淀粉鈉； 0. 5-10重量份的硬脂酸鎂。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，三個規(guī)格中輔料的重量份優(yōu)選為：甘露醇：1-100 ;微 晶纖維素：1-50 ;羥丙纖維素：1-25;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉：1-25 ;硬脂酸鎂：0. 5-25。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，三個規(guī)格中輔料的重量份優(yōu)選為：微晶纖維素：1-50 ; 預(yù)膠化淀粉：1-100 ;羧甲淀粉鈉：1-25 ;硬脂酸鎂：0. 5-5。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，所述制備方法的步驟包括：將原輔料過篩 備用，稱取組分量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇，微晶纖維素，羥丙基纖維素及交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉混合均勻，將混合粉用干法制粒機(jī)進(jìn)行干壓成片，粉碎制粒后整粒，加入處方量的硬 脂酸鎂混合均勻后，壓制成片。
6. 如權(quán)利要求2所述的組合物的制備方法，其特征在于，將混合粉用壓片機(jī)直接壓成 片劑。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，還包括藥學(xué)上可接受的添加劑，所述添加 劑選自藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的崩解劑、藥學(xué)上可接受的粘合劑及藥學(xué)上 可接受的潤滑劑中的一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，它包括： 8. 5重量份的苯甲酸阿格列汀； 105. 2重量份的甘露醇； 22. 5重量份的微晶纖維素； 4. 5重量份的羥丙基纖維素； 7. 5重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 1.8重量份的硬脂酸鎂。
9.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括： 8. 5重量份的苯甲酸阿格列汀； 120重量份的乳糖； 16. 25重量份的微晶纖維素； 4. 5重量份的交聯(lián)聚維酮； 0. 75重量份的硬脂酸鎂。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含苯甲酸阿格列汀的組合物。它包括苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。此組合物可制成口服固體制劑，其制備方法為干法制?；蚍勰┲苯訅浩?，能有效地防止未知降解雜質(zhì)含量的升高。因此，該組合物具有更好的臨床治療作用及臨床用藥安全性。
【IPC分類】A61P3-10, A61K9-20, A61K31-513
【公開號】CN104721188
【申請?zhí)枴緾N201310710569
【發(fā)明人】劉大鵬, 祝小芬, 張發(fā)明, 崔健, 錢麗娜
【申請人】中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年12月20日