決明酮苷在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及決明酮苷在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂或(和）尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性疾病，是引 發(fā)痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，與心血管疾病、慢性腎臟病及代謝綜合征，如糖尿病、肥胖等密切 相關(guān)，是一種嚴(yán)重影響公共健康的疾病。來自中國、美國和英國等國的流行病學(xué)調(diào)查顯示高 尿酸血癥的發(fā)病率呈急速上升趨勢，被世界衛(wèi)生組織列為二十世紀(jì)人類十大頑癥之一。高 尿酸血癥不僅嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，甚至威脅患者生命，嚴(yán)重威脅到公共衛(wèi)生健康狀 態(tài)，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0003] 黃嘌呤氧化酶作為尿酸生成關(guān)鍵酶是降低尿酸藥物的作用靶點(diǎn)。黃嘌呤氧化酶是 一種黃素蛋白酶，存在于各種生物體中，可催化體內(nèi)的嘌呤底物形成尿酸。黃嘌呤氧化酶的 晶體結(jié)構(gòu)由1330個(gè)氨基酸構(gòu)成，其氨基酸序列在鼠和人之間具有90%的同源性，它是由兩 個(gè)完全對稱的結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成。每個(gè)結(jié)構(gòu)單元為145ku，其催化中心包括一個(gè)鉬蝶玲中心、兩 個(gè)鐵-硫中心和一個(gè)黃素腺嘌呤二核苷酸，其中鉬蝶玲中心是黃嘌呤氧化酶催化黃嘌呤生 成尿酸的關(guān)鍵位點(diǎn)。
[0004] 人體內(nèi)尿酸的來源有內(nèi)源性和外源性之分，外源性尿酸來源于食物，占體內(nèi)尿酸 來源的20% ;內(nèi)源性尿酸源于體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖及其他小分子合成和核酸分解代謝，占 體內(nèi)尿酸來源的80%。尿酸生成過多是高尿酸血癥的一個(gè)主要發(fā)病原因。黃嘌呤氧化酶廣 泛分布于人體心、肺、肝等組織細(xì)胞漿內(nèi)，能催化黃嘌呤和次黃嘌呤的氧化生成尿酸，并產(chǎn) 生過氧化物自由基，尿酸濃度過高會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥，并可引起痛風(fēng)發(fā)作。別嘌呤醇和非布 索坦是在臨床上使用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但皮膚過敏、肝炎、超敏反應(yīng)綜合征等不良反 應(yīng)在一定程度上限制了其使用。2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第57期《藥品不 良反應(yīng)信息通報(bào)》，提示別嘌呤醇引起重癥藥瘆的安全問題。
[0005] 為篩選黃嘌呤氧化酶抑制劑，本案發(fā)明人構(gòu)建了以黃嘌呤為底物，HPLC法測定尿 酸生成量的黃嘌呤氧化酶抑制活性評價(jià)體系，從毒副作用小的天然產(chǎn)物中尋找黃嘌呤氧化 酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)了高活性化合物決明酮苷。
[0006] 決明酮苷，又名決明酮-8-0-e-D-吡喃葡萄糖苷，屬于奈苷類化合物，英文名稱 torachrysone-8-〇-0 -D-glucopyranoside，主要存在于虎杖、巴天酸模、尼泊爾酸模、戟 葉酸模、何首烏、掌葉大黃、唐古特大黃、喜馬拉雅大黃、長柱琉璃草、刺亦模、毛脈廖等植 物中。具有具有 a_葡萄糖苷酶抑制作用（BabuKS，TiwariAK，SrinivasPV，AliAZ， RajuBC，RaoJM.BioorgMedChemLett，2004,14 :3841-3845)、神經(jīng)保護(hù)作用（XiangL， LeiFan,XingDM,Wangff,ZhengJH.TsinghuaScienceandTechnology，2005,10 (4): 426-429)、促進(jìn)毛發(fā)生長作用（SunYN，CuiL，LiW，YanXT，YangSY，KangJI，KangHK， KimYH.BioorgMedChemLett，2013, 23 :4801-4805)和抗炎作用（MatsudaH，Kageura T，MorikawaT，ToguchidaI，HarimaS，YoshikawaM.BioorgMedChemLett，2000,10 : 323-327)。
[0007] 但未見決明酮苷抑制黃嘌呤氧化酶活性作用和抗高尿酸血癥作用的研宄報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本案發(fā)明人以組分結(jié)構(gòu)理論為指導(dǎo)，從宏觀到微觀解析，微觀到宏觀表征虎杖抗 高尿酸血癥有效部位組分結(jié)構(gòu)，以抗高尿酸血癥主要靶點(diǎn)尋找活性化合物。采用黃嘌呤氧 化酶抑制活性指標(biāo)指導(dǎo)下的導(dǎo)向分離模式虎杖提取物抗高尿酸血癥活性物質(zhì)基礎(chǔ)，從有效 部位中分離鑒定了決明酮苷、大黃素-6-0- 0 -D-吡喃葡萄糖苷、大黃素-8-0- 0 -D-吡喃葡 萄糖苷、大黃素甲醚-8-0-0 -D-吡喃葡萄糖苷、虎杖苷、白藜蘆醇、大黃酚。發(fā)現(xiàn)其中決明 酮苷對黃嘌呤氧化酶活性有顯著地抑制作用，因而完成了本發(fā)明。
[0009] 本發(fā)明目的是提供決明酮苷在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。
[0010] 決明酮苷是如下結(jié)構(gòu)式的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 決明酮苷在黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述決明酮苷是如下結(jié)構(gòu) 式的化合物：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，用于制備抑制黃嘌呤氧化酶活性治療高 尿酸血癥產(chǎn)品中的應(yīng)用。
3. 含有權(quán)利要求1所述的決明酮苷的藥物組合物在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明提供了決明酮苷在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。經(jīng)體外試驗(yàn)證實(shí)，決明酮苷對黃嘌呤氧化酶活性有明顯抑制作用；經(jīng)實(shí)驗(yàn)性高尿酸血癥小鼠模型試驗(yàn)證實(shí)，決明酮苷顯著降低模型小鼠血清尿酸水平，可用于制備黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于制備抑制黃嘌呤氧化酶活性治療高尿酸血癥的產(chǎn)品。
【IPC分類】A61P19-06, A61K31-704
【公開號】CN104721205
【申請?zhí)枴緾N201510113689
【發(fā)明人】王威, 劉坤, 韓立春, 劉小紅, 高華
【申請人】青島大學(xué)
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月16日