一種難溶性抗真菌藥物固體分散體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術領域，具體涉及一種難溶性抗真菌藥物固體分散體及其制備 方法，更具體的，涉及一種泊沙康唑的固體分散體及該固體分散體的制備方法和藥物應用。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑（posaconazole，商品名為Noxafil)是2006年9月15日由美國FDA批 準的一種廣譜的三唑類抗真菌藥，用于難治性疾病或其他藥物耐藥所引起的真菌感染(如 曲霉菌病、結核菌病和鐮刀菌病等)，該藥由美國Schering-Plough公司研制上市，是一種 新的化學分子實體，是第一個被FDA批準的用于預防由侵襲性曲霉菌引起病變的抗菌藥 物，屬于高親脂性抗真菌藥，與其他唑類抗菌藥物相同，該藥也是通過與羊毛留醇14 α -脫 甲基酶（CYP51或Ergllp)活性部位的血紅素輔助因子結合，抑制真菌麥角留醇的生物合 成，破壞細胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑類藥物抗菌 譜窄、生物利用度低及耐藥性等問題，其抗真菌的作用無論是在體內和體外都已經(jīng)被證實 具有廣譜的活性，對念珠菌、各種曲霉菌及其他常見的和非常見的致病真菌均有較大活性。
[0003] 含結晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的懸浮液尤其在美國和歐洲已作為 Noxafil?被批準用于口服治療侵入性真菌感染，例如治療oropharangyl念珠菌病，包括 耐受其它唑類抗真菌劑治療的感染，和用作預防性治療以預防由于嚴重免疫缺失而非?？?能發(fā)生這些感染的患者，如具有移植物抗宿主病（GVHD)的造血干細胞移植（HSCT)受體或 具有來自化療的長期嗜中性白血球減少癥的血液惡性腫瘤患者中的真菌感染。
[0004] 適用于制備口服固體劑型的包含泊沙康唑的固體組合物的供給迄今受制于泊沙 康唑游離堿化合物的差可溶性和弱堿性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的環(huán)境中（大 約PH 1)，泊沙康唑游離堿具有大約0. 8毫克/毫升的溶解度。但是，當溶解在胃液中的泊 沙康唑到達腸環(huán)境(通常酸性小于大約PH6. 4)時，顯著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，從而阻 礙腸中的吸收。已經(jīng)確定，在pH為大約pH 6. 4或更堿性的環(huán)境中，泊沙康唑游離堿的溶解 度小于大約1微克/毫升。
[0005] 固體分散體（SD)是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在 的分散系統(tǒng)。是常用的加速親脂性和難溶性藥物的溶出和增加其生物利用度的方法。載體 的存在不僅防止具有較高固液表面張力的單個藥物顆粒的聚集/黏附，而且也構建了其中 藥物的溶解度較高的一個微環(huán)境，從而增加難溶性藥物的溶解度。盡管藥學文獻經(jīng)常報道 固體分散體的應用，但由于這些結構物理不穩(wěn)定性(老化作用），儲存期間，相分離，結晶生 長或無定型(亞穩(wěn)態(tài))向晶態(tài)轉化，均不可避免地導致溶解度和溶出速率降低。因此，針對具 體的藥物選擇合適的載體以防止再結晶非常重要。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中三唑類抗真菌藥物泊沙康唑在小腸溶解性差，生 物利用度低的缺點，提供一種新型泊沙康唑固體分散體及其制備方法和其藥物應用。
[0007] 針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術方案： 本發(fā)明提供了一種泊沙康唑固體分散體，其特征在于，由泊沙康唑和羥丙甲纖維素 (HPMC)組成。
[0008] 本發(fā)明提供的泊沙康唑固體分散體中，其中泊沙康唑與羥丙基甲基纖維素的重量 比為1:0. 5~20,優(yōu)選泊沙康唑與HPMC的重量比為1:11~20或1:1~5,更進一步的，優(yōu)選泊沙 康唑與HPMC的重量比為1:1.5。
[0009] 當本發(fā)明的固體分散體中泊沙康唑與HPMC的重量比低于1:0. 5時，發(fā)現(xiàn)泊沙康唑 不能完全分散在載體HPMC中，而當泊沙康唑與HPMC的重量比超過1:20時候，制備獲得固 體分散體表面黏度增加，并且將所制備的固體分散體進一步成型時，在含有有效劑量的泊 沙康唑時，使得制備的片劑尺寸過大或難以裝填進膠囊。因此，確定泊沙康唑與HPMC的的 重量比為1:0. 5~20。
[0010] 其中，本發(fā)明中所使用的HPMC含有足夠的甲氧基和羥丙基以保證其具有很好的 水溶性，所述的HPMC優(yōu)選含有羥丙基含量為4%~12% (wt)，甲氧基含量為19. 0%~30. 0% (wt)。進一步的，優(yōu)選所述的HPMC中甲氧基含量為28%~30% (wt)，羥丙基含量為7%~12% (wt)。 toon] 羥丙基甲基纖維素別名為羥丙甲纖維素，纖維素羥丙基甲基醚，按照甲氧基和羥 丙基的含量不同美國藥典（USP32)中規(guī)定了四種HPMC的規(guī)格，即：HPMC1828、HPMC2208、 HPMC2906 和 HPMC2910。其中，HPMC1828、HPMC2208、HPMC2906 和 HPMC2910 中甲氧基含量 分別為 16. 5 - 20. 0%、19· 0 - 24. 0%、27· 0 - 30. 0%、28· 0 - 30. 0%，羥丙基含量分別為23.0_ 32. 0%、4. 0 - 12. 0%、4. 0 - 7. 5%、7. 0 - 12. 0%。
[0012] 規(guī)格為HPMC2208、HPMC2906和HPMC2910的羥丙基含量為4%~12% (wt)，甲氧基 含量為19. 0%~30. 0%(wt)，優(yōu)選作為本發(fā)明所述的HPMC ;進一步的本發(fā)明所述的HPMC優(yōu)選 HPMC2910。
[0013] HPMC分子量大小對固體分散體的溶出曲線和藥物的物理性質也有一定影響，為獲 得理想的藥物釋放曲線，在速釋藥物中，優(yōu)選低分子量的HPMC;而在緩控釋藥物中優(yōu)選高 分量的HPMC。水溶性纖維素醚，例如HPMC的分子量常用2%重量的所述纖維素醚在20°C水 溶液中的表觀黏度表示。適用于本發(fā)明的HPMC優(yōu)選黏度為1~100 mPa. s的HPMC，進一步優(yōu) 選黏度為:Γ15 mPa. s的HPMC，更進一步優(yōu)選選黏度為5 mPa. s的HPMC。更優(yōu)選的黏度為 5 mPa. s所述HPMC的是可商品獲得的規(guī)格為HPMC2910,黏度為5 mPa. s的HPMC。
[0014] HPMC的粒度分布是另一個影響固體分散體的質量的因素，本發(fā)明所述的HPMC優(yōu) 選粒度為100目通過率大于98. 5%，80目通過率大于100%。
[0015] 另一方面，本發(fā)明還提供了一種泊沙康唑固體分散體的制備方法，包括以下步 驟： 將泊沙康唑與一種或多種混合的HPMC干摻合，形成均勻的摻合物；將所述摻合物在預 先設置的溫度(例如7(T280°C)、攪拌速度條件下加熱，獲得均勻的熔融體；將所述熔融體 通過機頭模孔擠出，冷卻，粉碎獲得泊沙康唑固體分散體。
[0016] 本發(fā)明所提供的泊沙康唑固體分散體可以由上述熔融擠出方法制備獲得，也可以 按照本技術領域技術人員已知的固體分散體的常規(guī)制備方法如熱壓混合法、噴霧干燥法、 共沉淀法、冷凍干燥法、共研磨法和超臨界法等制備獲得。
[0017] 說明性的，采用冷凍干燥法制備本發(fā)明所述的泊沙康唑固體分散體的步驟包括： 將泊沙康唑與HPMC分別溶于有機溶劑中；將兩種溶液混合物并攪拌2h，得到澄清溶 液，過濾、冷凍、凍干，得到溶解或分子分散HPMC中的白色固體粉末。
[0018] 其中所述有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇的酸性水溶液，其濃度為85%~100% ;酸 為濃鹽酸、硫酸或冰醋酸，優(yōu)選濃鹽酸；有機溶劑與酸的用量優(yōu)選10:1 (V/V);所述有機溶 劑還可以為二氯甲烷。所述的冷凍可以使用液氮進行冷凍，冷凍時間約為48h。
[0019] 本發(fā)明所述的泊沙康唑固體分散體作為活性成分用于治療時，可以直接給予患者 單純的泊沙康唑固體分散體，如將泊沙康唑固體分散體以散劑的形式或直接灌裝空膠囊 給予患者口服。為了保證藥物品質和藥物劑型的多樣性，也可將本發(fā)明的泊沙康唑固體 分散體與一種或多種可藥用輔料混合并將該混合物壓成片劑劑型或將該混合物裝入膠囊 的形式給予患者服用，其中在固體分散體和藥用輔料制備的藥物制劑中，泊沙康唑含量為 10(T500mg，優(yōu)選泊沙康唑含量為200mg。
[0020] 本發(fā)明所述的藥用輔料是指進行制劑生產時所需要添加的填充劑、粘合劑、崩解 劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、PH調節(jié)劑等，這些藥物輔料的添加屬于本領域技術人員的常規(guī) 技術手段，加入量屬于不影響本發(fā)明效果的范圍。
[0021] 所述的填充劑包括乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、預膠化淀粉等；所述的粘合劑包 括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素、淀粉漿、聚乙二醇、聚維酮等；所述的崩解劑包括低取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、 羧甲淀粉鈉、泡騰崩解劑等；所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚 乙二醇等；所述的著色劑包括甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、木薯葉粉、檸檬核素等；所述的調味 劑包括麥芽糖醇、甜菊素、果糖、橘子香精等；所述的PH調節(jié)劑包括磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、 檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、氫氧化鈉