用于羅替戈汀經(jīng)皮施用的多天型貼劑的制作方法
【專利說明】用于羅替戈汀經(jīng)皮施用的多天型貼劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型多天型的經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TTS)，其適于使得可以經(jīng)皮施用治 療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少3天到直至至少7天。 技術(shù)背景
[0002] 羅替戈汀為化合物（-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基）乙基]-氨 基]-1-萘醇的國際非專利名（INN)，其結(jié)構(gòu)式如下所示
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含 (a) 背襯層， (b) 包含作為活性成分的羅替戈汀的基于溶劑的自粘性的基質(zhì)層，和 (c) 釋放內(nèi)襯， 其中該自粘性的基質(zhì)層具有約75-400g/m2的涂層重量，并包含儲庫層，該儲庫層包含 基于儲庫層重量約9-25wt. 的羅替戈汀。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含 (a) 背襯層， (b) 包含作為活性成分的羅替戈汀的基于溶劑的自粘性的基質(zhì)層，和 (c) 釋放內(nèi)襯， 其中該自粘性的基質(zhì)層具有約100-400g/m2的涂層重量，并包含儲庫層，該儲庫層包含 基于儲庫層重量約9-20wt. 的羅替戈汀。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中自粘性的基質(zhì)層另外包含皮膚粘 合性層，該皮膚粘合性層包含基于皮膚粘合性層重量約O-IOwt. 的濃度的羅替戈汀，其 中皮膚粘合性層置于儲庫層和釋放內(nèi)襯之間，并具有低于儲庫層的羅替戈汀濃度。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中儲庫層具有約75-300g/m2、優(yōu)選 約75-200g/m2、更優(yōu)選約100-150g/m2的涂層重量，并包含基于儲庫層重量的約18wt. 的 羅替戈汀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中儲庫層具有約75-300g/m 2、優(yōu)選約75-200g/ m2、更優(yōu)選約100_150g/m2的涂層重量，并包含基于儲庫層重量的約18wt.-%的羅替戈汀， 皮膚粘合性層具有約10-150g/m 2的涂層重量。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中皮膚粘合性涂層具有約15-120g/m2的涂層重 量，并包含約基于皮膚粘合性層的重量的約5-lOwt. 的羅替戈汀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中皮膚粘合性涂層具有約15-50g/m 2的涂層重 量，并包含基于皮膚粘合性層的重量的約〇_5wt. 的羅替戈汀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含約10-32mg 的羅替戈汀/IOcm2自粘性的基質(zhì)層的表面，優(yōu)選約27mg的羅替戈汀/IOcm 2自粘性的基質(zhì) 層的表面。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該儲庫層或儲庫層和皮膚粘合性 層，如果包含羅替戈汀，那么另外包含聚乙烯吡咯烷酮，和在相應(yīng)的層中，羅替戈汀和聚乙 烯吡咯烷酮的重量比為9:2到9:5,優(yōu)選9:3到9:5,或其倍數(shù)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該儲庫層和如果存在的皮膚粘 合性層各包含至少一種、優(yōu)選兩種耐胺有機(jī)硅壓敏粘合劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)適于使得能夠 經(jīng)皮施用治療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少3-7天。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)適于使得能夠經(jīng)皮施用治 療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少7天。
13. 包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的兩個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)的藥盒，其中所述的兩個(gè)經(jīng) 皮治療系統(tǒng)具有相同的或者不同的羅替戈汀含量。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的藥盒，其中所述兩個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)具有相同的羅替戈汀含量， 并且其中每一個(gè)系統(tǒng)都適于使得能夠經(jīng)皮施用治療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少4天。
15. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的方法。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其中使用由比例為2:1到9:1的非質(zhì)子極性溶劑和 質(zhì)子極性溶劑組成的溶劑系統(tǒng)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16的制備方法，其中使用由比例為2:1到6:1、優(yōu)選2:1到5:1、 更優(yōu)選3:1到5:1、特別優(yōu)選3:1或5:1的非質(zhì)子極性溶劑和質(zhì)子極性溶劑組成的溶劑系 統(tǒng)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15到17中任一項(xiàng)的制備方法，其中使用由羧酸酯和脂肪醇組成的溶 劑系統(tǒng)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)的制備方法，其中使用由乙酸乙酯和乙醇組成的溶 劑系統(tǒng)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)的制備方法，其中使用由比例為2:1到6:1、優(yōu)選2:1 到5:1、更優(yōu)選3:1到5:1、特別優(yōu)選3:1或5:1的乙酸乙酯和乙醇組成的溶劑系統(tǒng)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的制備方法，其中該方法在室溫下進(jìn)行，并將羅替戈 汀分兩份加入：在聚乙烯吡咯烷酮加入前后分別加入一份羅替戈汀。
22. 根據(jù)權(quán)利要求15-21中任一項(xiàng)的制備方法，其中該方法在室溫下進(jìn)行，并將羅替戈 汀以一份加入至聚乙烯吡咯烷酮溶液和有機(jī)硅粘合劑混合物中。
23. 根據(jù)權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)的方法，其中將多晶型II的羅替戈汀作為起始物質(zhì) 使用。
24. 根據(jù)權(quán)利要求15的制備方法，其中使用由比例為1. 5:1到1:1. 5的庚烷和乙醇組 成的溶劑系統(tǒng)。
25. 包含作為活性成分的羅替戈汀的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，通過每周一次或兩次羅替戈汀的 經(jīng)皮施用，用于治療摧患以下疾病的患者：帕金森病、帕金森萱加綜合征、抑郁癥、焦慮癥、 AHDS、纖維肌痛和不寧腿綜合征，和用于治療或預(yù)防多巴胺能神經(jīng)元損失，或治療或預(yù)防 認(rèn)知障礙、癡呆或盧伊體病，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含背襯層、基于溶劑的包含羅替戈汀的 自粘性的基質(zhì)層以及釋放內(nèi)襯，并將該經(jīng)皮治療系統(tǒng)適于使得能夠經(jīng)皮施用治療有效量的 羅替戈汀持續(xù)至少3天。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)每周施用一次，并 適于使得能夠經(jīng)皮施用治療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少7天。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)每周施用兩次，其 中按周施用的兩個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)具有相同或者不同的羅替戈汀含量，并一起適于使得能夠 經(jīng)皮施用治療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少7天。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中按周施用的兩個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)具有 相同的羅替戈汀含量。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中按周施用的兩個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)具有 不同的羅替戈汀含量，其中一個(gè)適于使得能夠經(jīng)皮施用治療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少3 天，另一個(gè)適于使得能夠經(jīng)皮施用治療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少4天。
30. 根據(jù)權(quán)利要求25-29中任一項(xiàng)所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中自粘性的基質(zhì)層具有 約75-400g/m2的涂層重量，并包含儲庫層，該儲庫層具有基于儲庫層重量約9-25wt. 的 羅替戈汀。
31. 根據(jù)權(quán)利要求25-30中任一項(xiàng)所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中自粘性的基質(zhì)層具有 約100-400g/m2的涂層重量，并包含儲庫層，該儲庫層具有基于儲庫層重量約9-20wt. 的 羅替戈汀。
32. 根據(jù)權(quán)利要求30-31中任一項(xiàng)所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中自粘性的基質(zhì)層另外 包含皮膚粘合性層，該皮膚粘合性層包含基于皮膚粘合性層重量約O-IOwt. 濃度的羅替 戈汀，該皮膚粘合性層置于在儲庫層和釋放內(nèi)襯之間，并具有低于儲庫層的羅替戈汀濃度。
33. 根據(jù)權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中皮膚粘合性層具有的 涂層重量不超過儲庫層的涂層重量。
34. 根據(jù)權(quán)利要求25-33中任一項(xiàng)所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含 約10-32mg的羅替戈汀/IOcm2自粘性的基質(zhì)層表面，優(yōu)選約27mg的羅替戈汀/IOcm 2自粘 性的基質(zhì)層表面。
35. 根據(jù)權(quán)利要求30-34中任一項(xiàng)所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中儲庫層或儲庫層和皮 膚粘合性層，如果包含羅替戈汀，那么另外包含聚乙烯吡咯酮，在相應(yīng)層中的羅替戈汀和聚 乙烯吡咯烷酮的重量比為9:2到9:5,優(yōu)選9:3到9:5,或其倍數(shù)。
36. 根據(jù)權(quán)利要求30-35中任一項(xiàng)所使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中儲庫層，和如果存在的 皮膚粘合性層各包含至少一種、優(yōu)選兩種耐胺有機(jī)硅壓敏粘合劑。
37. 制備根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的方法，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包 含： (a) 背襯層， (b) 包含作為活性成分的羅替戈汀的基于溶劑的自粘性的基質(zhì)層，和 (c) 釋放內(nèi)襯， 所述方法包括以下步驟： ix)將聚乙烯吡咯酮加入至羧酸酯和脂肪醇、優(yōu)選乙酸乙酯和乙醇的混合物中， X)將偏亞硫酸氫鈉溶液加入至步驟i的混合物中， xi) 將維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯加入至步驟ii的混合物中， xii) 將步驟iii的混合物與在羧酸酯、優(yōu)選乙酸乙酯中的有機(jī)硅粘合劑的混合物合 并， xiii) 將羅替戈汀加入至步驟iv的合并物中， xiv) 將步驟V的混合物涂覆至基底、優(yōu)選釋放內(nèi)襯上，并除去溶劑以獲得儲庫層，因此 形成基于溶劑的自粘性的基質(zhì)層， XV)將步驟vi的儲庫層與覆蓋層、優(yōu)選背襯層層合，和 xvi)將步驟vii的層合物沖壓成獨(dú)立的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含(a)背襯層,(b)包含作為活性成分的羅替戈汀的基于溶劑的自粘性的基質(zhì)層，和(c)釋放內(nèi)襯，其中該自粘性的基質(zhì)層具有約75-400g/m2的涂層重量并包含儲庫層，該儲庫層包含基于儲庫層重量的約9-25wt.-％羅替戈汀，包含本發(fā)明的兩個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)的藥盒，以及用于制備本發(fā)明經(jīng)皮治療系統(tǒng)的方法。另外，本發(fā)明涉及一種包含作為活性成分的羅替戈汀的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，通過每周一次或兩次羅替戈汀的經(jīng)皮施用，其用于治療罹患以下疾病的患者：帕金森病，帕金森疊加綜合征，抑郁癥，纖維肌痛和不寧腿綜合征；和用于治療或預(yù)防多巴胺能神經(jīng)元損失或認(rèn)知障礙，其中該經(jīng)皮治療系統(tǒng)包含背襯層，包含羅替戈汀的基于溶劑的自粘性的基質(zhì)層，以及釋放內(nèi)襯，和該系統(tǒng)適于使得可以經(jīng)皮施用治療有效量的羅替戈汀持續(xù)至少3天。
【IPC分類】A61K9-70, A61K31-381
【公開號】CN104736146
【申請?zhí)枴緾N201380054953
【發(fā)明人】W·卡韋洛, A·拉佩爾, K·卡斯納, H-M·沃爾夫, W·米勒, J·J·萊昂哈特, M·埃姆根-布羅伊希
【申請人】優(yōu)時(shí)比制藥有限公司, Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年11月21日
【公告號】CA2887085A1, EP2922533A1, WO2014079573A1