一種四氫姜黃素固體分散體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種四氫姜黃素固體分散體及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 姜黃（Rhizoma Curcumae Longae)為姜科植物姜黃（Curcumae Longae L.)的 干燥根莖，主產于日本、美國、非洲、中國等地，在印度用于調味、食品防腐、美容并入藥。 姜黃的化學成分主要為姜黃素類及揮發(fā)油兩大類，此外尚有糖類、留醇等。姜黃素類主 要有姜黃素（Curcumin)、去甲氧基姜黃素（demethoxycurcumin)及雙去甲氧基姜黃素 (bisdemethoxycurcumin)。姜黃素作為姜黃根莖中的一種主要有效成分，具有抗炎、抗氧 化、消除氧自由基、保護肝臟、抗纖維化等多種藥理作用，受到國內外廣泛的關注。姜黃素在 體內迅速代謝為葡萄糖醛酸結合物、硫酸結合物、二氫姜黃素、四氫姜黃素及六氫姜黃素， 而二氫與六氫又轉化為四氫姜黃素。
[0003] 四氫姜黃素（Tetrahydrocurcumin，THC)作為姜黃素在體內代謝過程中產生的最 為活躍和主要的代謝產物，亦受到國內外廣泛關注。研究表明四氫姜黃素具有保肝、抗腫 瘤、抗氧化、降血糖、降血脂等藥理活性。雖然四氫姜黃素具有廣泛的藥理學作用，但極難溶 于水，同時生物利用度低，大大局限了其應用于實驗研究及臨床開發(fā)。
[0004] 現(xiàn)代制劑研究表明，固體分散技術可以將難溶性藥物高度分散在固體載體材料 中，形成固體分散體，從而提高難溶藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利 用度。固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體材料的特征。目前常用的載體 材料包括聚乙二醇類、聚維酮類、泊洛沙姆類、聚氧乙烯類、有機酸類、殼聚糖類、甘露醇類、 木糖醇類、羥丙纖維素類、乙基纖維素類、聚丙烯酸樹脂類、羧甲基纖維素類等。其中，泊洛 沙姆、聚氧乙烯等含有聚氧乙烯基的載體材料，載藥量大，可阻滯藥物產生結晶，因此，目前 均認為泊洛沙姆等含有聚氧乙烯基的材料是較為理想的速效載體。
[0005] 若能夠采用固體分散技術改善四氫姜黃素的溶解性能，將會大幅提高四氫姜黃素 的生物利用度。

【發(fā)明內容】

[0006]為了克服現(xiàn)有技術中四氫姜黃素水溶性差、其普通制劑體外溶出速率較慢、生物 利用度差等缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種四氫姜黃素固體分散體。本發(fā)明的另一目的 在于提供四氫姜黃素固體分散體的制備方法。
[0007] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下的技術方案：
[0008] 本發(fā)明一種四氫姜黃素固體分散體，它是由如下重量配比的原輔料制備而成：
[0009] 四氫姜黃素1份、水溶性載體材料1~12份；
[0010] 其中，水溶性載體材料選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一種或兩種 以上的組合。
[0011] 進一步地，它是由如下重量配比的原輔料制備而成：
[0012] 四氫姜黃素1份、水溶性載體材料2~10份。
[0013] 進一步地，所述水溶性載體材料選自聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0014] 本發(fā)明固體分散體制備過程還意外地發(fā)現(xiàn)，以PVP為固體分散載體時，所得分散 體中四氫姜黃素的溶解度和溶出速率顯著優(yōu)于其他載體(包括被認為是理想載體材料的泊 洛沙姆)，因此，本發(fā)明中水溶性載體材料優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮。
[0015] 進一步地，它是由如下重量配比的原輔料制備而成：
[0016] 四氫姜黃素1份、聚乙烯吡咯烷酮2~8份；所述聚乙烯吡咯烷酮為PVPK30。 [0017] 為了有效節(jié)約輔料成本，降低服藥量，更亦可優(yōu)選四氫姜黃素1份、聚乙烯吡咯烷 酮2份。
[0018] 本發(fā)明還提供了上述四氫姜黃素固體分散體的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0019] (1)按配比稱取原輔料；
[0020] (2)取四氫姜黃素和水溶性載體材料，采用溶劑法或融熔法，制備固體分散體即 可。
[0021] 其中，所述水溶性載體材料為聚乙烯吡咯烷酮時，采用溶劑法制備固體分散體；所 述水溶性載體材料為聚乙二醇或泊洛沙姆時，采用融熔法制備固體分散體。
[0022] 進一步地，所述溶劑法具體操作如下：取水溶性載體材料溶液，加入四氫姜黃素， 加熱使四氫姜黃素完全溶解，在減壓條件下除去溶劑，干燥，粉碎，即得四氫姜黃素固體分 散體；
[0023] 融熔法的具體操作如下：取水溶性載體材料，加熱熔融，加入四氫姜黃素，保持熔 融狀態(tài)下攪勻，冷卻固化，粉碎，得到四氫姜黃素固體分散體。
[0024] 優(yōu)選地，溶劑法中，所述水溶性載體材料溶液的溶劑為無水乙醇。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是含有上述固體分散體的制劑。
[0026] 其中，所述制劑為經胃腸道給藥制劑。
[0027] 四氫姜黃素與親水性載體形成的固體分散體可制成滴丸、栓劑，或與其他賦形劑 混合制成片劑、膠囊劑、微丸、顆粒劑、散劑等高效口服制劑，為臨床用藥提供了新的選擇。
[0028] 紅外光譜測定結果表明：四氫姜黃素在PVP物理混合物中仍以晶體形式存在，而 在固體分散體中則形成了共沉淀物，以無定形狀態(tài)存在；在PEG物理混合物和固體分散體 中，均以微晶形式存在，形成了簡單的低共烙混合物；在P〇l〇xamerl88物理混合物和固體 分散體中，均以微晶形式存在，形成了簡單的低共熔混合物。
[0029] 溶解度測定實驗結果表明：與四氫姜黃素原粉相比，采用直接混合法制備的物理 混合物對藥物的溶解度沒有明顯改善作用，而融熔法或溶劑法制備的三種載體的固體分散 體均能顯著提高藥物的溶解度，并且隨著載體比例的增加，溶解度有逐漸增大的趨勢。
[0030] 四氫姜黃素固體分散體和四氫姜黃素原料的體內藥代動力學比較結果表明，與四 氫姜黃素原粉相比，四氫姜黃素/PEGd : 4)固體分散體小鼠、比格犬體內吸收程度顯著提 高，而消除規(guī)律無明顯變化。藥物制成固體分散體后，Cmax約為四氫姜黃素原粉的2. 5倍， AUC約為2倍，相對生物利用度為200%。
[0031] 本發(fā)明將難溶性藥物四氫姜黃素制成固體分散體,其體外溶解度、溶出速率明顯 改善，生物利用度顯著提高。
[0032] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本發(fā) 明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
[0033] 以下通過具體實施例的形式，對本發(fā)明的上述內容再做進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現(xiàn) 的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
【附圖說明】
[0034] 圖IA空白血漿加THC標準品
[0035] 圖IB空白血漿加地西泮
[0036] 圖IC給藥后血漿
[0037] 圖2藥物濃度-時間曲線
[0038] 圖3A THC原料紅外圖譜
[0039] 圖3B PEG紅外圖譜
[0040] 圖3C THC-PEG混合物紅外圖譜
[0041] 圖3D THC-PEG固體分散體紅外圖譜
[0042] 圖4A THC-PEG固體分散體溶出曲線
[0043] 圖4B THC-PEG物理混合物溶出曲線
[0044] 圖5A THC-PVP固體分散體溶出曲線
[0045] 圖5B THC-PVP物理混合物溶出曲線
[0046] 圖6A THC-Poloxemer固體分散體溶出曲線
[0047] 圖6B THC-Poloxemer物理混合物溶出曲線
【具體實施方式】
[0048] 實施例1四氫姜黃素/PEG固體分散體制備
[0049] 藥物與載體投料比：按下表執(zhí)行。
[0050] 表1藥物（四氫姜黃素）/PEG固體分散體投料比
[0051]
【主權項】
1. 一種四氫姜黃素固體分散體，其特征在于：它是由如下重量配比的原輔料制備而 成： 四氫姜黃素1份、水溶性載體材料1~12份； 其中，水溶性載體材料選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一種或兩種以上 的組合。
2. 根據(jù)權利要求1所述的固體分散體，其特征在于：它是由如下重量配比的原輔料制 備而成： 四氫姜黃素1份、水溶性載體材料2~10份。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的固體分散體，其特征在于：所述水溶性載體材料選自聚 乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
4. 根據(jù)權利要求3所述的固體分散體，其特征在于：所述水溶性載體材料選自聚乙烯 吡咯烷酮。
5. 根據(jù)權利要求4所述的固體分散體，其特征在于：它是由如下重量配比的原輔料制 備而成： 四氫姜黃素1份、聚乙烯吡咯烷酮2~8份；所述聚乙烯吡咯烷酮為PVPK30。
6. 權利要求1~5任意一項所述四氫姜黃素固體分散體的制備方法，其特征在于：它 包括如下操作步驟： (1) 按配比稱取原輔料； (2) 取四氫姜黃素和水溶性載體材料，采用溶劑法或融熔法，制備固體分散體即可。
7. 根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述水溶性載體材料為聚乙烯吡咯 烷酮時，采用溶劑法制備固體分散體；所述水溶性載體材料為聚乙二醇或泊洛沙姆時，采用 融熔法制備固體分散體。
8. 根據(jù)權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于：所述溶劑法具體操作如下：取 水溶性載體材料溶液，加入四氫姜黃素，加熱使四氫姜黃素完全溶解，在減壓條件下除去溶 劑，干燥，粉碎，即得四氫姜黃素固體分散體； 融熔法的具體操作如下：取水溶性載體材料，加熱熔融，加入四氫姜黃素，保持熔融狀 態(tài)下攪勻，冷卻固化，粉碎，得到四氫姜黃素固體分散體。
9. 根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于：溶劑法中，所述水溶性載體材料溶液 的溶劑為無水乙醇。
10. -種藥物組合物，其特征在于：它是含有權利要求1~5任意一項所述固體分散體 的制劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種固體分散體及藥物組合物，它是由如下重量配比的原輔料制備而成：四氫姜黃素1份、水溶性載體材料1～12份；其中，水溶性載體材料選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一種或兩種以上的組合。本發(fā)明還提供了該固體分散體的制備方法。本發(fā)明將難溶性藥物四氫姜黃素制成固體分散體，其體外溶解度、溶出速率明顯改善，生物利用度顯著提高。
【IPC分類】A61K9-00, A61P1-16, A61P39-06, A61K31-12, A61K47-32, A61K47-34, A61P29-00
【公開號】CN104739751
【申請?zhí)枴緾N201310727775
【發(fā)明人】趙軍寧, 楊安東, 華樺
【申請人】四川省中醫(yī)藥科學院
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日