左卡尼汀的固體分散體組合物及其制備方法和藥物應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種健康品組合物，及其制備方法和應(yīng)用，具體是左卡尼汀的固體分 散體組合物，以及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述的健康品組合物，包括但不限于藥物、營(yíng) 養(yǎng)健康品、醫(yī)用食品、保健食品或功能食品、普通食品等。
【背景技術(shù)】
[0002] 左卡尼汀，又稱左旋肉堿，是哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)， 其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。在缺血、缺氧時(shí)，脂酰-CoA堆積，線粒體內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂?？嵬?也堆積，游離卡尼汀因大量消耗而減低。缺血、缺氧導(dǎo)致ATP水平下降，細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜 通透性升高，堆積的脂酰CoA可致膜結(jié)構(gòu)改變，膜相崩解而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，缺氧時(shí)以 糖無(wú)氧酵解為主，脂肪酸等堆積導(dǎo)致酸中毒，離子紊亂，細(xì)胞自溶死亡，足夠量的游離卡尼 汀可以使堆積的脂酰一 CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對(duì)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使氧化 磷酸化得以順利進(jìn)行。左旋卡尼汀是肌肉細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞的主要能量來(lái)源，腦、腎等許 多組織器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。卡尼汀還能增加NADH細(xì)胞C色素還原酶、細(xì)胞色 素氧化酶的活性、加速ATP的產(chǎn)生，參與某些藥物的解毒作用。對(duì)于各種組織缺血缺氧，左 旋卡尼汀通過(guò)增加能量產(chǎn)生而提高組織器官的供能。左旋卡尼汀的其他功能有：中等長(zhǎng)鏈 脂肪酸的氧化作用；脂肪酸過(guò)氧化物酶的氧化作用；對(duì)結(jié)合的輔酶A和游離輔酶A二者比 率的緩沖作用；從酮類物質(zhì)、丙酮酸、氨基酸(包括支鏈氨基酸）中產(chǎn)生能量，去除過(guò)高輔酶 A的毒性，調(diào)節(jié)血中氨濃度。另外，研宄表明，左卡尼汀也是精液營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要能量來(lái)源。 人體因肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列癥狀，臨床表現(xiàn)如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥，以 及低血壓和透析中肌痙攣，以及男性少、弱、畸精子癥等。
[0003] 左卡尼汀還包括其化合物鹽，例如左卡尼汀酒石酸鹽、左卡尼汀鹽酸鹽，等等。
[0004] 然而，不利的是，左卡尼汀及其鹽，很容易吸潮，這對(duì)于其制劑的制備、儲(chǔ)存、流通 等帶來(lái)嚴(yán)重不良影響，尤其是對(duì)于生產(chǎn)加工和儲(chǔ)存顆粒劑、粉劑產(chǎn)品非常不利。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，糖醇類物質(zhì)有一定的吸濕保護(hù)性，在日常濕度環(huán)境中，當(dāng)左卡 尼汀或其鹽與糖醇類物質(zhì)以一定比例混合形成固體分散體組合物，能很好的改善左卡尼汀 或其鹽的吸濕性，提高其制劑的穩(wěn)定性。
[0006] 基于以上的研宄和實(shí)踐，本發(fā)明提供了以下方面的技術(shù)內(nèi)容： 第一方面，提供了左卡尼汀或其鹽與糖醇類物質(zhì)的固體分散體、及其制備方法，組合 物應(yīng)用及制備； 第二方面，提供了一種左卡尼汀或其鹽與糖醇類物質(zhì)和其它藥用載體的固體分散體， 以及它的制備方法、應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明所述"固體分散體"是指將左卡尼汀或其鹽高度均勻分散于固體載體（分 散體材料），例如糖醇類物質(zhì)中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，或者高度分散于 液體載體中而制成固體制劑的分散系統(tǒng)，后者如顆粒劑、粉劑。
[0008] 第一方面，本發(fā)明的目的是提供一種左卡尼汀與糖醇類物質(zhì)的固體分散體組合 物，所述糖醇類物質(zhì)包括下述一種或多種成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果糖、甘露醇、 蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、環(huán)糊精、羥丙 基-e-環(huán)糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、淀粉糖、 乳糖、羧甲基淀粉鈉、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安賽蜜、水蘇糖、紐甜、甜菊糖甙，并且糖 醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（13~50) :1的比例組合； 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（15~20) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（15~45) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（17~40) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（18~38) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（20~35) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（22~30) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（25~50) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（25~45) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（25~40) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（25~34) :1的比例組合， 優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為（25~35) :1的比例組合； 具體的，例如優(yōu)選糖醇類物質(zhì)與左卡尼汀以重量比為13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、 18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、 33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、 48:1、49:1或50:1等比例組合，所述左卡尼汀還包括左卡尼汀酒石酸鹽或左卡尼汀鹽酸 鹽。
[0009] 本發(fā)明還提供了左卡尼汀或其鹽與糖醇類物質(zhì)的固體分散體的三種制備方法： 方法一.干混法，該方法包括：分別取左卡尼汀或其鹽和糖醇類物質(zhì)，分別粉碎過(guò)80 目篩，優(yōu)選過(guò)100目篩，按照等量遞增混合均勻，或干法制粒、烘干、整粒，而得到固體分散 體，其中所述所述糖醇類物質(zhì)包括下述一種或多種成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果 糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、 環(huán)糊精、羥丙基-0-環(huán)糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀 粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉鈉、蛋白糖、三氯鹿糖、阿斯巴甜、安賽蜜、水蘇糖、紐甜、甜菊 糖甙； 方法二.濕法制粒法，該方法包括：將左卡尼汀或其鹽溶解于乙醇或乙醇-水溶液，將 該溶液均勻噴灑于糖醇類物質(zhì)，進(jìn)行濕法制粒，制軟材、制粒、干燥、整粒，即得到固體分散 體，其中所述所述糖醇類物質(zhì)包括下述一種或多種成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果 糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、 環(huán)糊精、羥丙基-0-環(huán)糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀 粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉鈉、蛋白糖、三氯鹿糖、阿斯巴甜、安賽蜜、水蘇糖、紐甜、甜菊 糖甙； 方法三.溶劑法，該方法包括：取左卡尼汀或其鹽和糖醇類物質(zhì)，加入溶劑，于20°C 至溶劑沸點(diǎn)溫度范圍下，攪拌使左卡尼汀或其鹽和糖醇類物質(zhì)溶解或分散于溶劑中，混合 均勻后從該混合物中除去溶劑，并干燥和粉碎而得到固體分散體，其中所述所述糖醇類物 質(zhì)包括下述一種或多種成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗 性糊精、山梨糖醇、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、 微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉 鈉、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安賽蜜、水蘇糖、紐甜、甜菊糖甙；所述溶劑選自乙醇、水 (例如蒸餾水或純化水）或乙醇水溶液。在上述制備中，除去溶劑和干燥的方法可采取旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除、減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥、加熱烘干 中的一種或幾種。
[0010] 本發(fā)明上述的制備方法均能將左卡尼汀或其鹽與所述糖醇類物質(zhì)均勻分散，所 得到的固體分散體，是高度分散的固體粉末或顆粒，左卡尼汀或其鹽高度分散在糖醇類物 質(zhì)中，在糖醇類物質(zhì)的共混分散的作用下，而且糖醇類物質(zhì)改變了左卡尼汀或其鹽分子的 聚集或晶態(tài)形式，能夠使得左卡尼汀或其鹽的吸濕性得到顯著改善，左卡尼汀或其鹽與糖 醇類物質(zhì)的固體分散體可以看作為一種具有藥理活性的成分，用這種固體分散體來(lái)制備 藥物制劑顯得十分簡(jiǎn)便和易于保證藥物制劑的品質(zhì)。
[0011] 進(jìn)一步的，本發(fā)明提供可以通過(guò)任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的左卡尼汀或其 鹽與糖醇類物