新型制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2008年11月7日、申請?zhí)枮?00880115418. X、發(fā)明名稱為"新 型制劑"的申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種具有血藥濃度持續(xù)性的新型制劑，該制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐 類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成 分。
【背景技術(shù)】
[0003] 在醫(yī)療顯著高度化和復(fù)雜化的現(xiàn)在，為了實(shí)施質(zhì)量更高的藥物治療，通常需要開 發(fā)效果確切并且安全性高的藥物。在開發(fā)有效且安全的藥物時(shí)，根據(jù)各藥品的特性和治療 目的而進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)是必不可少的，因而這樣的制劑技術(shù)是必要的：其不僅可獲得優(yōu)異的 藥理特性，而且能夠高度地控制藥物釋放和體內(nèi)動(dòng)態(tài)。
[0004] 已知的是，以鹽酸沙格雷酯為代表的具有特定結(jié)構(gòu)的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物對 5HT2受體顯示出高選擇性，迄今為止可有效地改善在腦循環(huán)障礙、缺血性心臟病、末梢循環(huán) 障礙等疾病中的由血栓生成和血管收縮引發(fā)的各種微循環(huán)障礙。
[0005] 鹽酸沙格雷酯于1994年上市之初為片劑，后來，考慮到吞咽困難的患者而增加了 顆粒劑，不過這些制劑都是需要每日服用3次的制劑。但是，在末梢循環(huán)障礙這樣的需要持 續(xù)長期服藥的疾病的情況下，每日服用3次對病人來說是負(fù)擔(dān)較大。因此，從醫(yī)療現(xiàn)場中的 順從性（compliance)的觀點(diǎn)考慮，人們期待著給藥次數(shù)少的鹽酸沙格雷酯制劑。然而，鹽 酸沙格雷酯是具有以下性質(zhì)的化合物：易于水解、與添加劑的配合比易于發(fā)生改變、水溶性 高、溶解快等。此外，已知的是，為了使鹽酸沙格雷酯顯示出作為末梢循環(huán)障礙治療藥的有 效性，必須采用比較高的劑量。因此，相對于每日服用3次的制劑，制備鹽酸沙格雷酯的含 量更高的、每日服用2次的制劑被認(rèn)為是困難的。
[0006] 迄今為止人們?nèi)栽诜e極地進(jìn)行開發(fā)以減少給藥次數(shù)為目的的控釋制劑，并且開發(fā) 了高功能化的制劑。專利文獻(xiàn)1中披露了通過調(diào)節(jié)添加劑的混合比例，即使以簡單的造粒 方法也可獲得高收率的原藥顆粒，從而獲得幾乎沒有粉化的緩釋顆粒劑。專利文獻(xiàn)2中披 露了這樣的緩控釋制劑：用不溶于水且可被水浸透的包覆膜來包覆由藥物和膨潤劑形成的 核，釋放開始后在短時(shí)間內(nèi)藥物被釋放出來，并且能夠維持局部的濃度。另外，專利文獻(xiàn)3 中還披露了通過在腸內(nèi)的吸收部位迅速崩解以改善藥物吸收性的腸溶性制劑。此外，專利 文獻(xiàn)4中披露了這樣的經(jīng)口給藥制劑，其中通過將Eudragit RS和Eudragit LD混合而得 到的膜組成，經(jīng)過一定的滯后時(shí)間，能夠脈沖式地迅速釋放出100%的藥物。
[0007] 但是，在任何文獻(xiàn)中均沒有關(guān)于控釋制劑（其公開了旨在適用于含有鹽酸沙格雷 酯作為有效成分的藥劑的具體手段）的記載，甚至也沒有披露該技術(shù)問題。
[0008] 專利文獻(xiàn)1 :日本特開2007-39353號公報(bào)
[0009] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2002-212062號公報(bào)
[0010] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開2001-139462號公報(bào)
[0011] 專利文獻(xiàn)4 :日本特開平8-143476號公報(bào)
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)問題是提供一種具有血藥濃度持續(xù)性的新型制劑，該制劑以選自氨 基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物 質(zhì)作為有效成分。
[0014] 解決問題的技術(shù)手段
[0015] 本發(fā)明人為了解決上述問題進(jìn)行了認(rèn)真的研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種新型制劑，該制 劑與傳統(tǒng)制劑相比具有持續(xù)的血藥濃度，并且該制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其 可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分。
[0016] 即，本發(fā)明如下所述。
[0017] [1] -種血藥濃度持續(xù)性制劑，該制劑以選自下述通式⑴所表示的氨基烷氧基 聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有 效成分。
[0018] [式 1]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種血藥濃度持續(xù)性制劑，該制劑以選自下述通式（1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐 類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成 分，
[式中，R1表不氛原子、鹵素原子、C C 5的烷氧基、或C 2~C 6的-烷基氣基，R2表不 氫原子、鹵素原子或Ci~C 5的烷氧基，R 3表不氫原子、羥基、-O-(CH2)n_COOH(式中，η表不 1~5的整數(shù)）、或-0-C0- (CH2) fCOOH (式中，1表示1~3的整數(shù)），R4表示-N (R5) (R6)(式 中，R5及R6各自獨(dú)立地表示氫原子或C C 8的烷基）或者R4表示
(式中，A表示可被羧基取代的C3~C 5的亞烷基），m表示0~5的整數(shù)]。
2. 如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間（MRT)為3. 0小時(shí)以上。
3. 如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間（MRT)為3. 0小時(shí)至24. 0小時(shí)。
4. 如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間（MRT)為3. 0小時(shí)至12. 0小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求1所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯留時(shí) 間（MRT)為3. 0小時(shí)至10. 0小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求2~5所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為血藥濃度持續(xù)性，平均滯 留時(shí)間（MRT)為給試驗(yàn)動(dòng)物施用后的平均滯留時(shí)間（MRT)。
7. 如權(quán)利要求1~6所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，作為有效成分，以選自下式（2)所表 示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物 中的物質(zhì)作為有效成分，
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8. 如權(quán)利要求1~6所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，作為有效成分，以選自下式（3)所表 示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物 中的物質(zhì)作為有效成分，
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9. 如權(quán)利要求7或8所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，作為有效成分的氨基烷氧基聯(lián) 芐類化合物為鹽酸鹽的形態(tài)。
10. 如權(quán)利要求1~9所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，該血藥濃度持續(xù)性制劑被控釋膜包 覆。
11. 如權(quán)利要求10所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，該血藥濃度持續(xù)性制劑是腸溶性制 劑、緩釋制劑、脈沖釋放型制劑或溶脹型緩釋制劑。
12. 如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑是在原藥制劑 上包覆有含腸溶性高分子的控釋膜的制劑。
13. 如權(quán)利要求11或12所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成 分的溶出PH被設(shè)置在pH5. 0~7. 0的范圍內(nèi)。
14. 如權(quán)利要求13所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成分的 溶出pH被設(shè)置為pH5. 5。
15. 如權(quán)利要求11~14所述的血藥濃度持續(xù)性制齊lj，其中，當(dāng)通過轉(zhuǎn)籃法在IOOrpm的 條件下測定所述腸溶性制劑的有效成分的體外溶出速率時(shí)，在PH不超過所設(shè)定的有效成 分的溶出pH的試驗(yàn)液中，2小時(shí)后的有效成分的溶出量為10重量％以下，而在pH超過所設(shè) 定的有效成分的溶出pH的試驗(yàn)液中，1小時(shí)后的有效成分的溶出量為90~100重量％。
16. 如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述緩釋制劑是在原藥制劑上 包覆有含有非水溶性高分子及水溶性添加劑的控釋膜的制劑。
17. 如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述脈沖釋放型制劑是在原藥 制劑上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三 甲基氯化銨乙酯共聚物及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
18. 如權(quán)利要求11所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其特征在于，所述溶脹型緩釋制劑是 在含有吸水溶脹性膠凝劑和有效成分的基礎(chǔ)片上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有非水 溶性高分子并且為薄膜狀。
19. 如權(quán)利要求12、16、17所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述腸溶性制劑、緩釋制 劑或脈沖釋放型制劑的原藥制劑為原藥顆粒。
20. 如權(quán)利要求19所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述原藥顆粒為球形顆?；驍D 出顆粒。
21. 如權(quán)利要求20所述的血藥濃度持續(xù)性制劑，其中，所述球形顆粒是以甘露醇的球 形顆粒為核、并與可藥用的添加劑一起形成的。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分。根據(jù)本發(fā)明，可以提供這樣的新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質(zhì)作為有效成分，并且具有持續(xù)的血藥濃度。
【IPC分類】A61P9-00, A61P43-00, A61K47-34, A61K31-225, A61P9-10
【公開號】CN104739819
【申請?zhí)枴緾N201510050252
【發(fā)明人】今田康嗣, 新?？党? 井墉松男
【申請人】田邊三菱制藥株式會(huì)社
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2008年11月7日
【公告號】CN101854929A, CN103393623A, WO2009060952A1