長春堿及其類似物的新應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種長春堿類物質(zhì)的新應(yīng)用，具體地說，提供了長春堿及其類似物在 預(yù)防或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的新應(yīng)用。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病性視網(wǎng)膜病變是一種嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥（Malone J I，et al. Diabetes Care. 2001,24(3) :522-526)。隨著人們生活水平的不斷提高，糖尿病患者的數(shù)量不斷增 加，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病也日益增多，嚴(yán)重影響著糖尿病患者的生活質(zhì)量（Ramavat P R，et al. JClin Diagn Res. 2013,7(7) :1387-1390)。糖尿病性視網(wǎng)膜病變的確切發(fā) 病機制目前還不完全清楚，有研究認(rèn)為視網(wǎng)膜新生血管形成的過程參與了該病變的進程 (Jae-Seung Yun，et al. Diabetes Metab J. 2013, 37:262-269)。近年來臨床上發(fā)現(xiàn)，貝伐 單抗作為VEGF受體拮抗劑可用來治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜血管的生成，并取 得了一定的成效（Zhao LQ，et al. Br J Ophthalmol. 2011，95 (9) :1216-22)。然而，VEGF 受體拮抗劑并不能完全抑制糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜血管的生成（Watanabe D，et al. NEngl JMed 2005, 353 (8) :782-792)。因此，尋找更加有效的抑制糖尿病性視網(wǎng)膜病變 的藥物具有重要意義。
[0003] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎合并侵燭軟骨，最終導(dǎo)致 骨與關(guān)節(jié)破壞為特征的難治性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，也 無特效療法?；ぱ苌桑↙iot6F. Rev Prat. 1993,43(17) :2239-2245)伴隨炎性細 胞浸潤（Roccaro AM，et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005,4(I) :27-30.) 被認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血管翳形成及關(guān)節(jié)破壞的重要病理特征（Hirohats S，et al. Lancet. 1999, 353 (9161) :1331)。抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜血管生成已成為當(dāng)前 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效治療策略之一。
[0004] 長春堿類化合物是指從夾竹桃科植物長春花中分離得到的一類已知的雙吲哚類 生物堿及其衍生物，包括長春堿、長春瑞濱、長春氟寧、長春新堿、長春質(zhì)堿或文多靈等。申 請人暨南大學(xué)申請和公開的中國發(fā)明專利申請（CN201310138241.8)，公開了一類長春堿類 化合物經(jīng)肼解及加二肽衍生化后的長春堿類衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。該專 利申請的全部內(nèi)容將被引入本申請中，作為參考。
[0005] 現(xiàn)代藥理研究表明，長春堿及其類似物或者衍生物屬于細胞毒性藥物，主要抑制 微管蛋白的聚合，從而妨礙紡錘體微管的形成，使細胞核分裂被阻滯于中期（Olmsted JB， et al. Annu Rev Biochem. 1973,42:507)。長春堿及其衍生物具有廣譜的抗腫瘤活性，臨 床上主要用于治療何杰金氏病、絨毛膜上皮癌，對急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、頭 頸部癌、口咽部癌、單核細胞白血病均有一定療效（Wilson L.Ann NY Acad Sci USA. 1975， 253 :213)。然而，長春堿類物質(zhì)在糖尿病視網(wǎng)膜病變以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等方面的應(yīng)用和 研究尚未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供長春堿類物質(zhì)的新的應(yīng)用。具體的發(fā)明技術(shù)方案如下：
[0007] 本發(fā)明提供了長春堿類物質(zhì)在制備預(yù)防或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變或類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，其中所述長春堿類物質(zhì)為長春堿類化合物、肼解長春堿類化合物、長春 堿類二肽或其藥用鹽。
[0008] 其中，上述所述的長春堿類化合物包括但不限于長春堿、長春瑞濱、長春氟寧、長 春新堿、長春質(zhì)堿或文多靈等。
[0009] 其中，上述所述的肼解長春堿類化合物，為所述的長春堿類化合物與水合肼反應(yīng) 所得到的化合物。
[0010] 其中，上述所述長春堿類二肽，為所述的長春堿類化合物與水合肼反應(yīng)形成的肼 解長春堿類化合物，再與N-芐氧羰基二肽縮合所得到的化合物。
[0011] 本發(fā)明上述所述的肼解長春堿類化合物或長春堿類二肽等長春堿類衍生物及 其制備方法，參見申請人暨南大學(xué)已經(jīng)公開的在先申請201310138241. 8,其公布號為 CN103275106A，公布日2013年09月04日。該已經(jīng)公布的專利申請的全部內(nèi)容被引入到本 申請。
[0012] 其中，優(yōu)選地，上述所述N-芐氧羰基二肽為N-芐氧羰基甘氨酰脯氨酸。
[0013] 更優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的應(yīng)用，其中所述的長春堿類物質(zhì)選自：
[0014] 式（1)結(jié)構(gòu)的肼解長春堿衍生物；
[0015] 式（2)結(jié)構(gòu)的肼解長春瑞濱衍生物；
[0016] 式（3)結(jié)構(gòu)的肼解長春氟寧衍生物；
[0017] 式（4)結(jié)構(gòu)的肼解長春新堿衍生物；
[0018] 式（5)結(jié)構(gòu)的長春堿二肽衍生物；
[0019] 式（6)結(jié)構(gòu)的長春瑞濱二肽衍生物；
[0020] 式（7)結(jié)構(gòu)的長春氟寧二肽衍生物；和
[0021] 式（8)結(jié)構(gòu)的長春新堿二肽衍生物，
[0022]
【主權(quán)項】
1. 長春堿類物質(zhì)在制備預(yù)防或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng) 用，其中所述長春堿類物質(zhì)為長春堿類化合物、肼解長春堿類化合物、長春堿類二肽或其藥 用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的長春堿類化合物選自長春堿、長春瑞濱、長 春氟寧、長春新堿、長春質(zhì)堿或文多靈。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的應(yīng)用，其中所述的肼解長春堿類化合物為所述的長春堿類 化合物與水合肼反應(yīng)所得到的化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的應(yīng)用，其中所述長春堿類二肽為所述的長春堿類化合物與 水合肼反應(yīng)形成的肼解長春堿類化合物，再與N-芐氧羰基二肽縮合所得到的化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的應(yīng)用，其中所述N-芐氧羰基二肽為N-芐氧羰基甘氨酰脯 氨酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的應(yīng)用，其中所述的長春堿類物質(zhì)選自： 式（1)結(jié)構(gòu)的肼解長春堿衍生物； 式（2)結(jié)構(gòu)的肼解長春瑞濱衍生物； 式（3)結(jié)構(gòu)的肼解長春氟寧衍生物； 式（4)結(jié)構(gòu)的肼解長春新堿衍生物； 式（5)結(jié)構(gòu)的長春堿二肽衍生物； 式（6)結(jié)構(gòu)的長春瑞濱二肽衍生物； 式（7)結(jié)構(gòu)的長春氟寧二肽衍生物；和 式（8)結(jié)構(gòu)的長春新堿二肽衍生物，
其中所述的Z-GP-表示具有如下結(jié)構(gòu)的芐氧羰基甘氨酰脯氨酰基：
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的應(yīng)用，其中所述的藥用鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、酒石 酸鹽或檸檬酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種長春堿類物質(zhì)的新應(yīng)用，具體地說，提供了長春堿及其類似物在預(yù)防或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的新應(yīng)用，特別是長春堿類衍生物肼解長春堿類化合物、長春堿類二肽及其鹽在體內(nèi)外顯示顯著的預(yù)防或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的效果，其中所述肼解長春堿類化合物為長春堿類化合物與水合肼反應(yīng)所得到的化合物；所述長春堿類二肽為長春堿類化合物與水合肼反應(yīng)形成的肼解長春堿類化合物，再與N-芐氧羰基二肽縮合所得的化合物。
【IPC分類】A61P3-10, A61P19-02, A61P9-10, A61K38-05, A61P29-00, A61K31-475
【公開號】CN104740602
【申請?zhí)枴緾N201310738860
【發(fā)明人】葉文才, 張冬梅, 陳河如, 陳敏鋒, 肖緒枝, 許男徽, 雷雪萍, 胡堅楊
【申請人】暨南大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月30日