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用于預(yù)防或治療腎臟疾病的包含吡唑衍生物的組合物的制作方法

文檔序號:8434856閱讀:577來源:國知局
用于預(yù)防或治療腎臟疾病的包含吡唑衍生物的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療腎臟疾病的包含吡唑衍生物的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性腎臟疾病(CKD)患者的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險是同齡對照組的 10倍,并且近年來呈幾何級數(shù)增加(SchieppatiA,RemuzziG:Chronicrenaldiseasesas apublichealthproblem:epidemiology,social,andeconomicimplications.Kidney IntSuppl. 98:S7-S10, 2005(1)) 〇
[0003]CKD的特征在于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白的蓄積,并且表 現(xiàn)出各種病理特征,包括腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚、腎小球系膜擴(kuò)張、腎小管間質(zhì)纖維 化、腎小球肥大和腎肥大,以及蛋白尿。轉(zhuǎn)化生長因子M(TGF-M)是與腎臟纖維化有關(guān) 的因子,其在響應(yīng)于各種刺激產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白中作為最終介質(zhì),因此被認(rèn)為是纖維化 的指標(biāo)(QianY,FeldmanE,PennathurS,KretzlerM,BrosiusFC3rd:Fromfibrosis tosclerosis!mechanismsofglomerulosclerosisindiabeticnephropathy. Diabetes. 57:1439-45, 2008)〇
[0004] 糖尿病腎?。―KD)是一種CKD,它是終末期腎臟疾?。‥SRD)的最常見原因 (U.S.RenalDataSystem,USRDS201IAnnualDataReport:AtlasofEnd-StageRenal DiseaseintheUnitedStates,NationalInstitutesofHealth,NationalInstitute ofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases,Bethesda,MD, 2011)〇
[0005] 迄今已知的用于抑制包括DKD在內(nèi)的CKD向終末期腎臟疾病進(jìn)展的治療方式包括 始終控制血壓和使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑,但仍然需要確保理想的腎保護(hù) 效果的治療劑(ZhangMZ,WangS,YangS,YangH,F(xiàn)anX,Takahashi!",HarrisRC:TheRole ofBloodPressureandtheRenin-AngiotensinSysteminDevelopmentofDiabetic Nephropathy(DN)ineN0S-/_db/dbMice.AmJPhysiolRenalPhysiol.Epubaheadof print, 2011)〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 技術(shù)問題
[0007] 本發(fā)明人對腎保護(hù)的透徹和深入的研宄發(fā)現(xiàn),特定的吡唑衍生物對蛋白尿、腎小 球系膜擴(kuò)張和腎臟纖維化具有抑制效果,并且可以用于保護(hù)或治療腎臟疾病,由此獲得本 發(fā)明。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供預(yù)防或治療腎臟疾病的包含吡唑衍生物的組合物。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的是提供通過給藥本發(fā)明的吡唑衍生物預(yù)防或治療腎臟疾病 的方法,以及本發(fā)明的吡唑衍生物在制備用于預(yù)防或治療腎臟疾病的藥物制劑中的用途。
[0010] 技術(shù)方案
[0011] 根據(jù)其一個方面,本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療腎臟疾病的組合物,所述組合物包 含選自以下化合物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0012] 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇;
[0013] 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇鹽酸鹽(1-(吡啶-2-基)-3-苯 基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇?HC1);
[0014] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-lH-吡唑-5 (4H)-酮;
[0015] 3- (4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-醇;
[0016] 3-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-基乙酸酯;
[0017] 3- (3-碘苯基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-醇;
[0018] 3-((萘-3-基氧基)甲基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-醇;
[0019] 3-(2-(苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡 唑-5-醇;
[0020] 3-(聯(lián)苯-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-IH-吡唑-5-醇;以及
[0021] 3-{2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基}-4-丙基-1-(2-吡啶基)吡唑-5-醇。
[0022] 在其一個例示性實施方案中,本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療腎臟疾病的組合物,所 述組合物包含選自以下化合物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0023] 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇?HCl;
[0024] 3-(4-溴苯基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-基乙酸酯;
[0025] 3- (3-碘苯基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-醇;
[0026] 3_((萘-3-基氧基)甲基)-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-醇;以及
[0027] 3-(聯(lián)苯-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-IH-吡唑-5-醇。
[0028]如本文所用,術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指通常用于醫(yī)藥領(lǐng)域的鹽。藥學(xué)上可接 受的鹽的實例包括從例如鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、錫酸和硫酸制備的無機(jī)酸 鹽,從例如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、 丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗 壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等制備的有機(jī)酸鹽,以及從例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲 苯磺酸、萘磺酸等制備的磺酸鹽,但不限于此。優(yōu)選鹽酸鹽。
[0029] 在本發(fā)明中,所述腎臟疾病可包括糖尿病腎病、高血壓性腎病、腎小球腎炎、腎盂 腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、多囊性腎病或腎衰竭。
[0030] 所述腎臟疾病的特征可在于蛋白尿、腎小球硬化或腎間質(zhì)纖維化。
[0031] 在不降低本發(fā)明的效果的程度上,本發(fā)明的組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的添 加劑,例如稀釋劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤滑劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、增溶劑等。
[0032] 可以使用糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖(乳糖水合物)、葡萄糖、D-甘露醇、藻酸鹽、 堿土金屬鹽、粘土、聚乙二醇、無水磷酸氫鈣或其組合作為所述稀釋劑。可以使用淀粉、微晶 纖維素、高度分散的二氧化硅、甘露醇、D-甘露醇、蔗糖、乳糖水合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯 烷酮(聚維酮)、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物(共聚維酮)、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、天 然膠質(zhì)、合成膠質(zhì)、共聚維酮、明膠或其組合作為所述結(jié)合劑。
[0033]可以用作所述崩解劑的是:淀粉或改性淀粉,例如淀粉羥乙酸鈉,玉米淀粉,馬鈴 薯淀粉,預(yù)膠化淀粉等;粘土,例如膨潤土,蒙脫石,硅酸鎂鋁等;纖維素,例如微晶纖維素, 羥丙基纖維素,羧甲基纖維素;藻酸或其鹽,例如藻酸鈉;交聯(lián)纖維素,例如羧甲基纖維素 鈉;膠質(zhì),例如瓜爾膠、黃原膠等;交聯(lián)聚合物,例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)等; 泡騰劑,例如碳酸氫鈉、檸檬酸等,或其組合。
[0034] 可以使用滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、苯甲酸 鈉、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油 酯、膠體二氧化硅或其組合作為所述潤滑劑。
[0035] 可以用作pH調(diào)節(jié)劑的是:酸化劑,例如乙酸、己二酸、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、鈉醚 合物(sodiumetherate)、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸等,以及堿化劑,例如沉 淀碳酸鈣、氨水、甲基葡胺、碳酸鈉、氧化鎂、碳酸鎂、檸檬酸鈉、磷酸三鈣等。
[0036] 可以使用二丁基羥基甲苯、丁羥茴醚、乙酸生育酚、生育酚、沒食子酸丙酯、亞硫酸 氫鈉和焦亞硫酸鈉等作為所述抗氧化劑。在本發(fā)明的即釋隔室中,可以使用月桂基硫酸鈉、 聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚山梨酯)、多庫酯鈉、泊洛沙姆等作為所述增溶劑。 [0037] 此外,為制備緩釋制劑,本發(fā)明的組合物可以包含腸溶性聚合物、水不溶性聚合 物、疏水性化合物和親水性聚合物。
[0038] 所述腸溶性聚合物是指在小于pH5的酸性條件下不溶或穩(wěn)定并且在pH5或更 高的特定PH條件下溶解或降解的聚合物。例如,所述腸溶性聚合物可以是腸溶性纖維素 衍生物,例如乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(鄰苯二甲酸羥丙基甲 基纖維素)、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙 酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維 素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥基乙基
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