維生素d3和25-羥基-維生素d3的組合用圖
【專利說明】維生素D3和25-羥基-維生素D3的組合用途
[0001] 本發(fā)明是2009年2月12日遞交的名為"維生素D3和25-羥基-維生 素D3用于治療骨質(zhì)疏松癥和改善骨礦物質(zhì)密度的組合用途"的中國發(fā)明專利申請 200980105255. 1(PCT/EP2009/051639)的分案申請。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及維生素D3(膽鈣化固醇（cholecalciferol))和25-羥基維生素 D3((25-0HD3);麥角鈣化固醇（calcifediol))治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和減輕骨密度 損失嚴(yán)重性的用途。
[0003]發(fā)明背景
[0004] 維生素D(例如麥角鈣化醇和膽鈣化固醇）是由其生物活性定義的一組脂溶性 化合物。維生素D缺乏在兒童中引起佝僂病，在成年人中引起骨軟化癥。但是，在數(shù)月 慢性攝入多于100倍推薦每日允許量（即5-15yg或200-600IU維生素D)后可能發(fā)生 毒性。對維生素D而言，"毒性閾值是每日500到600mcg/kg體重。通常，成年人不應(yīng) 長期消耗多于RDA的三倍"（Garrison&Somer,TheNutritionDeskReference,Third Ed.，McGraw-Hill,pg. 82, 1997)。在大于375nmol/L25-羥基維生素D的血濃度下可發(fā) 生血鈣過多。更近來地，安全的維生素D上限水平被鑒定為至少250yg/天（10'000IU) (Hathcock等，Am.JClin.Nutr. 85:6-18,2007)。這樣的膳食補(bǔ)充劑的攝入已顯示導(dǎo)致約 200nmol/L25-羥基維生素D3的血濃度。
[0005]維生素D是一種激素原，其必須在肝中被羥基化，產(chǎn)生25-羥基維生素D(麥角鈣 化固醇，25-0H維生素D;25-0HD)，其隨后在腎和其它組織中經(jīng)歷另外的羥基化，產(chǎn)生維生 素D的活性激素形式--1，25-二羥基維生素D。1，25-二羥基維生素D被釋放進(jìn)血液中， 與維生素D結(jié)合蛋白（DBP)結(jié)合，并被轉(zhuǎn)運(yùn)至目標(biāo)組織。1,25-二羥基維生素D和維生素D 受體之間的結(jié)合允許復(fù)合物在細(xì)胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。
[0006] 維生素D缺乏可促進(jìn)骨的再吸收。其也可調(diào)控心血管、免疫和肌肉系統(tǒng)的功能。流 行病學(xué)研宄發(fā)現(xiàn)了維生素D攝入及其對血壓或葡萄糖代謝影響之間的關(guān)聯(lián)。維生素D的活 性受甲狀旁腺激素的負(fù)反饋控制。
[0007] 維生素D和25-0HD3二者過去均作為藥物被施用。維生素D當(dāng)然是可廣泛獲得 的，25-0HD3之前在美國由OrganonUSA以名稱〃CALDER0L〃出售，但是現(xiàn)在在FDA的停止 供應(yīng)的藥品（discontinueddrug)列表上。其為含有玉米油和25-0HD3的明膠膠囊。
[0008] 25-0HD3的液體形式目前在西班牙由FAESFarma以名稱〃HIDR0FER0L〃在油性溶 液中出售。
[0009] 維生素D和25-0HD3的組合已經(jīng)在動物飼料中使用。用于飼料中的25-0HD3可 以從DSM以名稱〃ROVMIXHY-D〃商業(yè)獲得。
[0010] Tritsch等（US2003/0170324)公開了一種飼料預(yù)混物組合物，其至少包含以5% 和50%(被/被）之間的量溶于油中的25-01103，和抗氧化劑、包封25-01103和油微滴的試 劑，和營養(yǎng)添加劑（例如維生素D3)。預(yù)混物可以被添加至家禽、豬、狗或貓的食物。該組合 物使25-OHD3穩(wěn)定化以抵擋氧化。
[0011] Simoes-Nunes等（US2005/0064018)公開了向動物飼料添加25-OH維生素D3和 維生素D3的組合。具體地，向豬飼料中添加約10yg/kg到約100yg/kg的25-0H維生素 D3和約200IU/kg到約4, 000IU/kg的維生素D3。這種添加促進(jìn)豬的骨強(qiáng)度。
[0012] Stark等（US5, 695, 794)公開了對家禽飼料添加25-0H維生素D3和維生素D3的 組合，來改善脛骨軟骨發(fā)育不良的影響。
[0013] Borenstein等US5, 043, 170公開了維生素D3和I-a-羥基膽媽化固醇或 Ia，25-羥基膽鈣化固醇的組合用于在下蛋的母雞和老母雞中改善蛋強(qiáng)度和腿強(qiáng)度。
[0014]Chung等，WO2007/059960公開了用含維生素D3以及25-羥基維生素D3的膳食 飼喂的母豬（sow)具有改善的一般健康狀態(tài)、身體輪廓（bodyframe)、產(chǎn)仔數(shù)和健康和其 它生產(chǎn)參數(shù)。還公開了 25-OHD3人食物補(bǔ)充劑，但是其劑量范圍（5-15微克/kg體重）非 常高，等于每人300-900微克的極高的每日劑量。
[0015] 雙磷酸鹽化合物是焦磷酸鹽的代謝穩(wěn)定化類似物，其已被證實(shí)通過預(yù)防骨分解而 有效治療骨質(zhì)疏松癥（即，抗再吸收劑）。雙磷酸鹽化合物吸附骨中的羥基磷灰石，羥基磷 灰石是鈣和磷酸鹽的晶體形式。因此，雙磷酸鹽化合物通過抑制鈣活動而預(yù)防骨再吸收。
[0016]Francis(US4,23〇, 7〇0和US4,33〇,537)公開了通過羥乙二磷酸（etidronate) 和約100IU到約50, 000IU的維生素D-樣化合物的組合抑制骨再吸收。
[0017]Fleshner-Barak(W0 03/007916)公開了雙磷酸鹽化合物和天然維生素D衍生物 如1，25-二羥基維生素D3或24, 25-二羥基維生素D3或25-0H維生素D3的施用。
[0018]Daifotis等（W0 03/086415)公開了通過至少一種雙磷酸鹽化合物和約100IU到 約60, 000IU的維生素D2和/或維生素D3的未活化代謝產(chǎn)物的組合抑制骨再吸收。
[0019] 上述文件沒有教導(dǎo)或者提示使用維生素D3和25-OHD3的組合會驚人地有益于人 骨質(zhì)疏松癥的治療和/或預(yù)防。組合物的形式和劑量提供了對骨代謝的期望影響。其它優(yōu) 點(diǎn)和改進(jìn)描述于下文，并且可從本文的公開內(nèi)容中獲知。
[0020] 發(fā)明詳沐
[0021] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用作人骨健康藥物、營養(yǎng)藥物或食物的維生素D3(膽鈣化固醇）和 25-OHD3(麥角鈣化固醇）的組合具有優(yōu)于獨(dú)自施用維生素D3或獨(dú)自施用25-OHD3的優(yōu) 點(diǎn)。人可以是任何年齡，包括兒童和青少年（juveniles)，從出生開始到成年，和從18歲到 80歲的年齡，或大于80歲的年齡。
[0022] 在第一方面中提供了一種或多種適合人使用的藥物、營養(yǎng)藥物或食物組合物，來 施用維生素D3和25-OHD3和可藥用載劑，從而維持骨健康和/或治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏 松癥。
[0023] 本發(fā)明還涉及用于治療骨疾病和/或維持骨健康的人藥物組合物，其中活性成分 基本由維生素D和25-OHD3的組合組成。
[0024] 在另一方面，本發(fā)明提供了由多個單獨(dú)劑量的維生素D3和25-OHD3組合物組 成的試劑盒。它們可以裝在容器中，例如裝在瓶、吸塑包裝（blisterpack)或管架（vial rack)中。任選地，容器中可裝有一種或多種其它骨質(zhì)疏松藥物，如雙磷酸鹽化合物。另外， 試劑盒中提供了人施用作為對人的劑量的組合物的說明書。
[0025] 在另一方面中，提供了對人至少施用維生素D3和25-羥基維生素D3來治療和/ 或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法。它們可以每天一次、每周一次或每月一次施用。
[0026] 維生素D3和25-OHD3可以與或不與其它骨質(zhì)疏松癥藥物一起、組合或通過單獨(dú) 配制物共同施用，并且不必須同時施用。本文使用"其它骨質(zhì)疏松藥物"是指可以被施用來 緩解、減輕、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、延遲其發(fā)生等等的其它化合物。例子包括：雙磷酸鹽、單克隆 抗體、鈣形式、雌激素、植物雌激素等等。
[0027] 本發(fā)明的另一方面是適合人消耗的促進(jìn)骨健康的食物、功能性食物、食物補(bǔ)充劑 或營養(yǎng)藥物，其含有25-OHD3,優(yōu)選地含有維生素D和25-OHD3的組合。在另一實(shí)施方案 中，獨(dú)自或與維生素D組合的25-OHD3是適合人消耗的食物、功能性食物、食物補(bǔ)充劑或營 養(yǎng)藥物中的促進(jìn)骨健康的活性成分。25-OH和/或D3的劑量可以與藥物制品中存在的劑量 相同，但是優(yōu)選地傾向于較低范圍。食物補(bǔ)充劑和營養(yǎng)藥物可以是片劑、膠囊的形式或其它 便利的劑型。食物可以是飲料或食物，需要時也可含有其它營養(yǎng)上有效的化合物，如其它維 生素、礦物質(zhì)等等。
[0028] 在說明書和權(quán)利要求書通篇中使用時，適用以下定義：
[0029] "骨健康"旨在表示廣義術(shù)語。骨健康的維持旨在包括骨質(zhì)疏松癥/骨質(zhì)減少、佝 僂病/骨軟化的預(yù)防，維持正常骨再吸收/形成和再生事件，維持正常Ca+代謝和預(yù)防異常 代謝，并且提高峰骨質(zhì)量（peakbonemass)。
[0030] "維生素D"表示維生素D3(膽鈣化固醇）和/或維生素D2(麥角鈣化醇）。人不 能制造維生素D2(麥角鈣化醇），但是能夠使用其作為維生素D的來源。維生素D2可以由 多種植物合成，并且通常作