一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物及其制備方 法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 骨質(zhì)疏松癥是多重原因引起的一組骨病，骨組織有正常的鈣化，鈣鹽與基質(zhì)呈正 常比例，以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變。在多數(shù)骨質(zhì)疏松癥中，骨組織 的減少主要由于骨質(zhì)吸收增多所致。發(fā)病多緩慢個(gè)別較快，以骨骼疼痛、易于骨折為特征 生化檢查基本正常。病理解剖可見骨皮質(zhì)菲薄，骨小梁稀疏萎縮類骨質(zhì)層不厚。骨質(zhì)疏松 癥，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的，致使骨的脆性增加以及 易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。酒精性骨質(zhì)疏松癥（AOP)是指因長(zhǎng)期、大量的酒精 攝入導(dǎo)致骨量減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加的一種全身骨代謝紊 亂性疾病，屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，亦為低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，是臨床常見的酒精性骨病之 〇
[0004] 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因：1、鈣的缺乏；2、降鈣素；3、維生素D;4、酸性體質(zhì)。易患 人群：男性的危險(xiǎn)因子為年齡，體重身高比，長(zhǎng)期飲酒，吸煙，不鍛煉。女性的危險(xiǎn)因子為年 齡，體重身高比，初潮年齡，已絕經(jīng)時(shí)間，首胎年齡，分娩次數(shù)，不鍛煉。高齡為老年男性髖部 骨質(zhì)疏松癥的主要危險(xiǎn)因子，較長(zhǎng)的絕經(jīng)后時(shí)間為老年女性髖部骨質(zhì)疏松癥的主要危險(xiǎn)因 子。
[0005] 骨質(zhì)疏松癥的癥狀：（1)疼痛：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見的病癥，以腰背痛多見， 占疼痛患者中的70%_80%。疼痛沿脊柱向兩側(cè)擴(kuò)散，仰臥或坐位時(shí)疼痛減輕，直立時(shí)后伸或 久立、久坐時(shí)疼痛加劇，日間疼痛輕，夜間和清晨醒來(lái)時(shí)加重，彎腰、肌肉運(yùn)動(dòng)、咳嗽、大便用 力時(shí)加重。一般骨量丟失12%以上時(shí)即可出現(xiàn)骨痛。老年骨質(zhì)疏松癥時(shí)，椎體骨小梁萎縮， 數(shù)量減少，椎體壓縮變形，脊柱前屈，腰瘆肌為了糾正脊柱前屈，加倍收縮，肌肉疲勞甚至痙 攣，產(chǎn)生疼痛。新近胸腰椎壓縮性骨折，亦可產(chǎn)生急性疼痛，相應(yīng)部位的脊柱棘突可有強(qiáng)烈 壓痛及叩擊痛，一般2-3周后可逐漸減輕，部分患者可呈慢性腰痛。若壓迫相應(yīng)的脊神經(jīng)可 產(chǎn)生四肢放射痛、雙下肢感覺運(yùn)動(dòng)障礙、肋間神經(jīng)痛、胸骨后疼痛類似心絞痛，也可出現(xiàn)上 腹痛類似急腹癥。若壓迫脊髓、馬尾還中影響膀胱、直腸功能。（2)身長(zhǎng)縮短、駝背：多在疼 痛后出現(xiàn)；脊椎椎體前部幾乎多為松質(zhì)骨組成，而且此部位是身體的支柱，負(fù)重量大，容易 壓縮變形，使脊椎前傾，背曲加劇，形成駝背，隨著年齡增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松癥加重，駝背曲度加 大，致使膝關(guān)節(jié)攣拘顯著。每人有24節(jié)椎體，正常人每一椎體高度約2cm左右，老年人骨 質(zhì)疏松癥時(shí)椎體壓縮，每椎體縮短2mm左右，身長(zhǎng)平均縮短3-6cm。（3)骨折：這是退行性骨 質(zhì)疏松癥最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥。（4)呼吸功能下降：胸、腰椎壓縮性骨折，脊椎后彎，胸 廓畸形，可使肺活量和最大換氣量顯著減少，患者往往可出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。
[0006] 骨質(zhì)疏松癥的診斷：臨床上用于骨質(zhì)疏松癥的通用指標(biāo)是：1.脆性骨折：指非外 傷或輕微外傷時(shí)發(fā)生的骨折，這是骨強(qiáng)度下降的明顯體現(xiàn)。也是骨質(zhì)疏松癥的最終結(jié)果及 并發(fā)癥。常見為腕部(橈骨遠(yuǎn)端)、椎體、髖部(股骨上端)。發(fā)生了脆性骨折即可診斷為骨質(zhì) 疏松癥。2.基于骨密度測(cè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：世界衛(wèi)生組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度低于同性 另IJ、同種族正常人骨峰值不足一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常（T值> -1 )，骨密度值在-1~-2. 5之間為 骨量減少（-2. 5〈T值〈-1)，骨密度低于或等于-2. 5為骨質(zhì)疏松癥（T值< 2. 5)。骨密度降 低程度符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多次骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。常規(guī)X射 線照片可顯示管狀骨皮質(zhì)變薄，髓腔變寬，骨小梁數(shù)目減少，其間隙也增寬。
[0007] 骨質(zhì)疏松癥病理病因：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因未明，可能與下列1種或數(shù)種因 素有關(guān)。1.內(nèi)分泌功能失常。（1)性激素缺乏：雌激素和（或）雄激素缺乏與比例失調(diào)，導(dǎo) 致：①蛋白質(zhì)合成減少，骨基質(zhì)生成不足；②成骨細(xì)胞功能下降；③PTH對(duì)骨作用的敏感性 增加；④糖皮質(zhì)激素對(duì)骨作用強(qiáng)度相對(duì)增高；⑤腸鈣吸收和腎小管鈣重吸收降低，絕經(jīng)期、 老年性和卵巢早衰等引起的骨質(zhì)疏松癥都可能與此有關(guān)，雌激素缺乏可能是絕經(jīng)期骨質(zhì)疏 松癥的主要原因。（2)PTH分泌增多：一些原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（骨高轉(zhuǎn)換率性骨質(zhì)疏松癥） 者的血PTH輕度增高，這在老年性腎功能減退和糖耐量異常的病人中較明顯；加上性激素 缺乏、PTH與性激素比例失常等原因，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。（3)降鈣素（CT)缺乏：絕經(jīng)期后 CT水平降低，可能因抑制骨吸收因素減弱而促成骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。（4)其他激素的作用： 一些資料表明，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者存在甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、生活因子 (尤其是生長(zhǎng)介素C)、胃泌素的分泌異常，但其病因意義并未闡明。成骨細(xì)胞（OB)與破骨細(xì) 胞（OC)組成骨重建單位。在健康成人破骨與成骨過(guò)程保持平衡，這有賴于OB與OC彼此之 間有良好的互相調(diào)節(jié)。破骨細(xì)胞屬單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系的細(xì)胞，在維持骨重建平衡及 體內(nèi)鈣平衡中起關(guān)鍵作用。OC的活化和受抑制又受OB及其他因素所調(diào)節(jié)。骨的基質(zhì)細(xì)胞， 成骨細(xì)胞和活性T淋巴細(xì)胞對(duì)OC的活化起支持作用，被稱為"支持細(xì)咆"(SC/0B)。①"支持 細(xì)胞"分泌巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF)刺激多能單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系發(fā)育為OC前 體。②"支持細(xì)胞"分泌的RANKL[細(xì)胞核因子-kB(NF-kB)受體活化因子配基，又稱護(hù)骨 素配基（0PGL)，0C分化因子]與OC膜上的RANK[(NF-kB)受體活化因子]結(jié)合，將信號(hào)傳 入破骨細(xì)胞前體，使OC分化成熟。③"支持細(xì)胞"又分泌OPG(護(hù)骨素，osteoprotection)， 與OPGL爭(zhēng)奪RANK的結(jié)合，從而抑制OC的分化成熟。各種上游激素[如PTH，17 0 -E2,糖 皮質(zhì)激素，1，25(011)203，？6￡2等]或細(xì)胞因子（如16?-0，幾-1，11-11，11-17及1嚦等） 作用于SC/0B的受體，刺激或抑制SC/0B表達(dá)RANKL或0PG，從而調(diào)節(jié)OC的活性。如OC持 續(xù)地過(guò)于活躍則發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。2.營(yíng)養(yǎng)障礙由于各種原因，老年人、青春發(fā)育期及妊娠 哺乳期可發(fā)生營(yíng)養(yǎng)障礙。蛋白質(zhì)供給不足可能引起骨生成障礙，但攝入過(guò)多的蛋白質(zhì)亦使 尿鈣排出增加，導(dǎo)致鈣負(fù)平衡。鈣的攝入不足與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系密切，低鈣飲食可能通過(guò) 繼發(fā)性PTH分泌增多導(dǎo)致骨吸收加速。飲酒使糖皮質(zhì)激素分泌增多，尿鈣增加，腸鈣吸收減 少；長(zhǎng)期飲酒者性腺功能減退，如并發(fā)肝硬化還將影響25-(0H)D3的生成；故酒精中毒性骨 質(zhì)疏松癥的病因是多方面的綜合作用的后果。老年人的活動(dòng)減少、日照缺乏、胃腸吸收功能 和腎小管重吸收能力逐年減退等因素，均可能與骨質(zhì)疏松癥的形成有一定關(guān)系。3.遺傳因 素身材、肥瘦、肌肉發(fā)達(dá)程度和胃腸功能均與遺傳有關(guān)。白種人（亞洲人亦近似白種人） 易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，而南非班圖人、黑人不易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，瘦長(zhǎng)身材者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生 率比矮胖者高得多。4.免疫因素破骨細(xì)胞來(lái)源于大單核細(xì)胞，有潛在免疫功能。免疫功 能紊亂時(shí)通過(guò)各種途徑加速骨吸收，延緩骨生長(zhǎng)導(dǎo)致。
[0008] 骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防：1、戒煙戒酒，少喝含咖啡類飲料。2、適當(dāng)進(jìn)行戶外活動(dòng)，接受 陽(yáng)光照射。3、加強(qiáng)體力活動(dòng)和鍛煉。骨骼系統(tǒng)的功能是負(fù)重和運(yùn)動(dòng)。肌肉活動(dòng)越多，就越 發(fā)達(dá)，骨骼也越粗壯。運(yùn)動(dòng)鍛煉可以延緩衰老，減少骨鈣"透支"。4、注意飲食調(diào)配。多吃蛋 白質(zhì)含量豐富的食物，如牛奶、蛋類、瘦肉、家禽肉和魚蝦等，及含鈣量豐富的食物，如牛奶、 蘿卜、芥菜、卷心菜、甘藍(lán)和各種豆制品等。減少食鹽攝入，以保存體內(nèi)鈣質(zhì)，同時(shí)注意補(bǔ)充 鎂和猛。
[0009] 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制：非單一因素致病。參與致病的包括：①遺傳因素；②鈣和 維生素D的缺乏；③雌激素不足引起骨質(zhì)疏松癥，雌激素替代療效明顯已被公認(rèn)；④雄激素 不足也參與男性骨質(zhì)疏松癥；⑤老年退化性機(jī)制等。老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與人體內(nèi)分 泌失調(diào)、運(yùn)動(dòng)減少和不良生活習(xí)慣有關(guān)。因此，了解隨年齡增加而發(fā)生的骨丟失規(guī)律對(duì)防治 該病有重要意義。因此，骨計(jì)量學(xué)就成為研宄骨病變的重要手段。骨小梁骨體積（TBV)是 反映單位體積骨髓腔內(nèi)骨體積多少的重要參數(shù)。TBV只能部分反映骨小梁骨量隨年齡發(fā)生 的變化，因?yàn)楦髂挲g組之間有一定的重疊。我們測(cè)定的結(jié)果表明，50歲以上組男性TBV較 50歲以下組減少了大約1/4,而女性下降得更快些。女性絕經(jīng)后由于雌激素迅速減少，骨丟 失加快，此階段稱為骨量迅速減低期。平均骨壁厚度（MWT)是另一項(xiàng)重要參數(shù)。我們的研 宄結(jié)果表明，該參數(shù)隨年齡增長(zhǎng)而下降，女性下降得更明顯，故女性絕經(jīng)后較同齡男性更易 發(fā)生病理性骨折。
[0010] 骨質(zhì)疏松癥的藥物治療方法：對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療已經(jīng)從推遲骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生 和惡化的治療進(jìn)展到積極地恢復(fù)骨骼健康的治療。使"從骨壽命而言可以使人的預(yù)期壽命 延長(zhǎng)10-20年"的預(yù)想成為可能。針對(duì)骨質(zhì)疏松癥病人骨吸收與骨形成隅聯(lián)失調(diào)，藥物治療 分為三大類：1、骨吸收抑制劑，以減少骨量的進(jìn)一步丟失：雌激素、降鈣素、二磷酸鹽、異丙 氧黃酮都屬于這一類；2、骨形成促進(jìn)劑，以增加骨量，包括氟化物、維生素K、甲狀旁腺素、 雄激素、生長(zhǎng)激素等；3、骨礦化促進(jìn)劑，促進(jìn)骨鈣沉著，增加骨量，這類藥物有維生素D與鈣 劑。需要特別提出的是，既往HRT(激素替代療法)曾作為治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥首選， 但新的研宄表明，在HRT(激素替代療法)作為骨質(zhì)疏松癥的一線用藥方面，風(fēng)險(xiǎn)-受益比值 不理想。在骨質(zhì)疏松癥的防治方面，在歐洲范圍內(nèi)HRT不再作為骨質(zhì)疏松癥的一線療法。 [0011] 治療骨質(zhì)疏松癥的西醫(yī)療法為：原發(fā)性I型骨質(zhì)疏松癥屬高代謝型，是由于絕經(jīng) 后雌激素減少，使骨吸收亢進(jìn)引起骨量丟失，因此應(yīng)選用骨吸收抑制劑如雌激素、降鈣素、 鈣制劑。原發(fā)性II型骨質(zhì)疏松癥，其病因是由于增齡老化所致調(diào)節(jié)激素失衡使骨形成低下， 應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑，如活性維生素D、蛋白同化激素(苯丙酸諾龍)、鈣制劑、氟化劑和維生素 K2等。1、雌激素：是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選藥物。⑴雌二醇l-2mg/d。⑵乙烯雌酚 0. 25mg/每晚。⑶復(fù)方雌激素0. 625mg/d。⑷尼爾雌醇2mg/半月。（5)利維愛。2、降1?素： ⑴降鈣素。⑵益鈣寧。⑶密鈣息。3、VirD:⑴羅鈣全。⑵阿法骨化醇。4、鈣制劑：⑴無(wú)機(jī) 鈣：1)氯化鈣。2)碳酸鈣。⑵有機(jī)鈣：1)葡萄糖酸鈣。2)乳酸鈣。3)門冬氨酸鈣。⑶活 性鈣。⑷鈣爾奇D。5、雙磷酸鹽：⑴氯甲雙磷酸二鈉。⑵羥乙基二磷酸鈉。6、異丙氧黃酮。
[0012] 但是西藥治療：微量元素吸收情況不確定，影響食欲，治標(biāo)不治本，不利于治療， 而且常用有依賴性和副作用。
[0013]