一種美托法宗復(fù)方制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種美托法宗復(fù)方制劑及其在治療高血壓中應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 美托法宗是20世紀(jì)70年代開發(fā)上市的喹唑啉類利尿劑，曾用名為美托拉宗。其排 鈉利尿作用是噻嗪類利尿劑的10倍，但無抑制碳酸酐酶作用。單獨(dú)使用美托法宗或與其他 不同類的抗高血壓藥合用治療高血壓。美托法宗的服用劑量小，規(guī)格為〇. 5、2. 5、5、10mg，半 衰期長(zhǎng)為8h，口服后Ih起作用，持效12~24h，為高血壓和水腫病患者增加一種新型治療 藥物。美托法宗的不良反應(yīng)與氫氯噻嗪相似，最主要的缺點(diǎn)是長(zhǎng)期用藥可致低血鉀，可使腎 素活性增高，繼而使Ang II及醛固酮濃度升高，不利于降壓。研宄發(fā)現(xiàn)保鉀利尿藥也可用于 控制血壓，在利鈉排水的同時(shí)不增加鉀的排出，可與其他利尿藥合用以預(yù)防和糾正低血鉀， 改善了用藥安全性。
[0003] β受體阻滯劑自20世紀(jì)60年代以來已廣泛用于心血管疾病，首先用于高血壓的 治療，繼而在冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌病的治療中發(fā)揮了極其重要的作用。2010 年中國(guó)高血壓防治指南對(duì)β阻滯劑在高血壓治療中的推薦與其他4類藥鈣通道阻滯劑 (CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI)、血管緊張素 II受體拮抗劑（ARB)、利尿劑的推薦 等級(jí)是一致的。指出5類藥均可作為初始和維持用藥，可單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用。 利尿劑可與β阻滯劑聯(lián)用，能增強(qiáng)降壓作用，利尿劑可消除β阻滯劑引起的水鈉潴留，而 β受體阻滯劑可消除利尿藥激活RAS的作用，減慢心率。大量臨床實(shí)驗(yàn)證明，利尿藥合用 β阻滯劑可降低高血壓病患者的死亡率，是一種經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)的有效配伍方法。JNC6推 薦β阻滯劑與利尿劑合用對(duì)多數(shù)高血壓患者是適宜的。
[0004] 但長(zhǎng)期使用β阻滯劑會(huì)對(duì)血糖、血脂帶來不利影響，易引發(fā)糖尿病。針對(duì)這一不 良影響，臨床推薦β阻滯劑與鈣通道阻滯劑（CCB)聯(lián)用，以減少糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)。CCB具 有的擴(kuò)張血管和輕度增加心率的作用，與β阻滯劑聯(lián)用互相抵消副作用，增加降壓療效， 聯(lián)用后對(duì)患者血糖、血脂等無明顯不良影響，且有抗心律失常等有益效應(yīng)。兩者聯(lián)合是《中 國(guó)高血壓防治指南（2010)》推薦的優(yōu)化聯(lián)合。研宄發(fā)現(xiàn)硝苯吡啶與β阻滯劑合用，降壓作 用好，并不增加心率，對(duì)勞力型及不穩(wěn)定型心絞痛也有療效。戊脈安與β阻滯劑合用降壓 效果比較優(yōu)越，尤其對(duì)頑固性心絞痛較好。硝苯吡啶與β阻滯劑合用時(shí)不良作用少。
[0005] 研宄表明單一用藥有效率即使對(duì)輕度高血壓病也僅為50%~60%，一般加大劑 量可以提高降壓療效，但同時(shí)不良反應(yīng)也加重了，因此大多數(shù)病人應(yīng)采用聯(lián)合用藥來提高 療效，使之具有良好的降壓效果及較少副作用。聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物已成為降低血壓的基本 方法。復(fù)合制劑服用方便，病人易配合治療，且藥物合用比單獨(dú)使用的副作用更小?，F(xiàn)已有 的復(fù)合制劑主要包括利尿劑復(fù)合制劑、β阻滯劑與利尿劑復(fù)合制劑、ACEI類與利尿劑復(fù)合 制劑、血管緊張素 II受體拮抗劑與利尿劑、鈣離子拮抗劑與ACEI等。但尚未涉及到三或四 種降壓藥聯(lián)用的研宄。大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)β阻滯劑與利尿劑、CCB聯(lián)合良好，可用于急性高血 壓的治療，三者聯(lián)用可提高療效，互相減少副作用。小劑量利尿劑、β阻滯劑與非洛地平緩 釋片聯(lián)用取得較滿意療效，總有效率達(dá)93. 7%，且沒有發(fā)生明顯不良反應(yīng)。
[0006] 鑒于【背景技術(shù)】的研宄，本發(fā)明以美托法宗、保鉀利尿劑、β阻滯劑和CCB為藥物活 性成分，通過不同作用機(jī)制協(xié)同作用增強(qiáng)降壓效果，互相降低副作用，提高患者適應(yīng)癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供一種美托法宗復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑以美托法宗、保鉀利尿 劑、β阻滯劑和鈣通道阻滯劑為藥物活性成分，他們之間聯(lián)合降壓，且互相消除或降低副作 用，在急性高血壓治療中起到很好的治療作用。
[0008] 具體的，本發(fā)明所述的復(fù)方制劑，以美托法宗、保鉀利尿劑、β阻滯劑和CCB為藥 物活性成分。
[0009] 其中，活性成分之間重量比例關(guān)系為，美托法宗：保鉀利尿劑：β阻滯劑：鈣通道 阻滯劑=〇· 25 ~10 :1 ~200 :2· 5 ~100 :1 ~100。
[0010] 優(yōu)選地，美托法宗：保鉀利尿劑：β阻滯劑：鈣通道阻滯劑=0. 25~1 :1~30 : 2. 5 ~50 :1 ~2〇d toon] 所述的保鉀利尿劑選自阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶中的一種。
[0012] 所述的β阻滯劑選自比索洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾中的一種。
[0013] 所述的鈣通道阻滯劑選自二氫吡啶類氨氯地平、硝苯地平、拉西地平、尼卡地平、 尼群地平、貝尼地平、樂卡地平中的一種。
[0014] 本發(fā)明所述的復(fù)方制劑，還含有適量的藥學(xué)上可接受的輔料。
[0015] 所述藥學(xué)上可接受的輔料選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑及其他輔 料等的一種或一種以上的混合物。
[0016] 其中，所述的粘合劑選自：蒸餾水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、 甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、糖漿、膠漿；
[0017] 其中，所述的填充劑選自：淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、無機(jī) 鹽類及甘露醇；
[0018] 其中，所述的崩解劑選自：干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泡騰崩解劑；
[0019] 其中，所述的潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇類及月桂醇硫 酸鎂；
[0020] 其中，所述的助流劑選自：微粉硅膠、滑石粉；
[0021] 其中，所述的其他輔料可以是增塑劑、遮光劑，增塑劑如丙二醇、蓖麻油、聚乙二 醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二甲酯或二丁酯，遮光劑如二氧化鈦。
[0022] 具體的，本發(fā)明所述的復(fù)方制劑，由以下重量百分比的成分組成：
[0023] 美托法宗0.3-8%
[0024] 保鉀利尿劑0·6-23 %
[0025] β 阻滯劑 2-19%
[0026] 鈣通道阻滯劑0.6-16%
[0027] 粘合劑 15-40%
[0028] 填充劑 30-60%
[0029] 崩解劑 3-10%
[0030] 潤(rùn)滑劑 1-5%
[0031] 助流劑 1-3%
[0032] 本發(fā)明的藥物組合物，其藥物制劑形式可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括： 片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆 粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜 劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如：膠囊劑、片劑、口服液、顆粒 劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。
[0033] 本發(fā)明另一個(gè)目的在于提供藥物復(fù)方制劑的制備方法。
[0034] 本發(fā)明的制備方法可選用任何藥劑學(xué)上常規(guī)的制備方法。
[0035] 本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：稱取處方量的活性藥物成分粉碎過篩，采用等 量遞增法混合均勻；稱取處方量的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑粉碎過篩，混合均勻；按 處方比例稱取粘合劑，制成軟材，干燥過篩制粒。
[0036] 優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法請(qǐng)見實(shí)施例。
[0037] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該復(fù)方制劑在制備預(yù)防和治療高血壓的藥物中的 應(yīng)用。
[0038] 本發(fā)明的復(fù)方制劑，特別適合用于治療急性高血壓。
[0039] 本發(fā)明的藥物組合物與現(xiàn)有藥物相比較，具有以下優(yōu)點(diǎn)：首先，本發(fā)明藥物組合物 含有四種降壓活性藥物成分，從不同作用途徑降壓，達(dá)到很好地降壓效果；其次，本發(fā)明藥 物組合物中四種活性藥物成分副作用互相消除或降低，有效地抑制副反應(yīng)；最后，本發(fā)明藥 物組合物由于降壓效果增強(qiáng)，副作用降低，患者適應(yīng)性增加。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的產(chǎn)品和制備 方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明產(chǎn) 品和制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0041] 實(shí)施例1美托法宗復(fù)方片劑1的制備
[0042] 處方：
[0043] 美托法宗0· 5g
[0044] 阿米洛利Ig
[0045] 阿替洛爾2.5g
[0046] 硝苯地平Ig
[0047] 淀粉 40g
[0048] 淀粉漿 10% 24g
[0049] 羧甲基淀粉鈉5g
[0050] 硬脂酸鎂3g
[0051] 微粉硅膠〇.25g
[0052] ---------------------------------------------
[0053] 制成1000片，每片含美托法宗0. 5mg,阿米洛利Img阿替洛爾2. 5mg硝苯地平Img
[0054] 制備過程：
[0055] 將活性藥物成分粉碎過80目篩，與淀粉混勻，加淀粉漿制成軟材，以14目篩制粒 后，置70~80°C干燥后于12目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠及硬脂酸鎂混勻后，壓 片，即得。
[0056] 實(shí)施例2美托法宗復(fù)方片劑2的制備
[0057] 處方：
[0058] 美托法宗0· 25g
[0059] 阿米洛利Ig
[0060] 阿替洛爾2.5g
[0061] 硝苯地平Ig
[0062] 淀粉 40g
[0063] 淀粉漿 10% 24g
[0064] 羧甲基淀粉鈉5g
[0065] 硬脂酸鎂3g
[0066] 微粉硅膠〇· 25g
[0067] ----------------------------------------------
[0068] 制成1000片，每片含美托法宗〇· 25mg,阿米洛利Img阿替洛爾2. 5mg硝苯地平 Img
[0069] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0070] 實(shí)施例3美托法宗復(fù)方片劑3的制備
[0071] 處方：
[0072] 美托法宗Ig
[0073] 螺內(nèi)酯20g
[0074] 阿替洛爾2.5g
[0075] 硝苯地平Ig
[0076] 淀粉 40g
[0077] 淀粉漿 10% 24g
[0078] 羧甲基淀粉鈉5g
[0079] 硬脂酸鎂3g
[0080] 微粉硅膠0· 25g
[0081] -------------------------------------------------
[0082] 制成1000片，每片含美托法宗lmg,螺內(nèi)醋20mg阿替洛爾2. 5mg硝苯地平Img
[0083] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0084] 實(shí)施例4美托法宗復(fù)方片劑4的制備
[0085] 處方：
[0086] 美托法宗2g
[0087] 氨苯蝶啶30g
[0088] 阿替洛爾25g
[0089] 硝苯地平Ig
[0090] 淀粉 40g
[0091] 淀粉漿 10% 24g
[0092] 羧甲基淀粉鈉5g
[0093] 硬脂酸鎂3g
[0094] 微粉硅膠0· 25g
[0095] ----------------------------------
[0096] 制成1000片，每片含美托法宗2mg,氨苯蝶啶30mg阿替洛爾25mg硝苯地平Img
[0097] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0098] 實(shí)施例5美托法宗復(fù)方片劑5的制備
[0099] 處方：