治療性制劑和治療方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2012年6月11日提交的美國臨時申請?zhí)?1/658, 304的權(quán)益，該申請通過 引用以其整體結(jié)合到本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文所述主題涉及眼制劑和以其對眼的治療。
[0003] 發(fā)明背景 老齡化是引起細胞、組織和器官（包括眼的脈絡(luò)膜血管、視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPEC) 和玻璃膜）變性的一個慢性過程。動脈硬化性老化改變脈絡(luò)膜血管，特別是黃斑脈絡(luò)膜 毛細血管，導(dǎo)致整個毛細血管血流量減少。因此，視網(wǎng)膜色素上皮開始蓄積玻璃疣和脂 褐素，改變細胞形狀、密度、色素沉著、溶酶體活性和胞外基質(zhì)形成。逐漸地，玻璃膜出現(xiàn) 增厚和透性降低，導(dǎo)致可使脈絡(luò)膜新血管形成（CNV)出現(xiàn)的破壞，這最終導(dǎo)致新血管性 年齡相關(guān)性黃斑變性（亦稱濕性年齡相關(guān)性黃斑變性）和失明。臨床證據(jù)表明，缺血或 脈絡(luò)膜血流量減少可能與包括年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD或ARMD)的許多嚴重的視網(wǎng) 膜疾病有關(guān)（Grunwald 等人，1998，Invest Ophthalmol Vis Sci.，39(2):385-390; Grunwald 等人，2005，Invest Ophthalmol Vis Sci·，46 (3):1033-1038 ;Ciulla 等人，1999，Am J. Ophthalmol, 128 (I) :75-80 ;Metelitsina 等人，2006，Br J Ophthalmol, 90 (3) :342-346 ;Metelitsina 等人，2008，Invest Ophthalmol Vis Sci, 49(1):358-363)。眼部血管因素和全身性血管因素兩者（例如全身性高血壓和高眼壓癥） 被視為在AMD的發(fā)生中和在脈絡(luò)膜新血管形成中起作用（Metelitsina 2006 ;Metelitsina 2008 ;Nathanson等的美國專利號5, 500, 230)。因此，需要鑒定防止脈絡(luò)膜新血管形成和/ 或提高脈絡(luò)膜血流量的作用劑。
[0004] 已嘗試了多種方法以治療年齡相關(guān)性黃斑變性但未成功。它們包括針對脈絡(luò)膜 新血管形成的激光光凝術(shù)、放射治療、中央凹下潛隱性脈絡(luò)膜新血管形成的經(jīng)瞳孔溫?zé)岑?法、黃斑下手術(shù)、限制性黃斑移位術(shù)、手術(shù)輔助治療、用于玻璃琉的氬激光（argon laser to drusen)、用于治療濕性AMD的紅外線二極管激光光凝術(shù)。最近，用于治療非新血管性或干 性AMD的包含降血壓劑（例如肼屈嗪）的組合物描述于Chiou的美國專利號8, 088, 773,其 通過引用結(jié)合到本文中。
[0005] 相關(guān)技術(shù)和與之有關(guān)的限制的上述實例意圖為說明性的而非排它性的。在閱讀本 說明書和研宄附圖之后，相關(guān)技術(shù)的其它限制對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。
[0006] 發(fā)明簡述 下面描述和說明的以下方面及其實施方案意在示例性和說明性的，而非限制范圍。
[0007] 在一方面中，描述了眼用組合物。在一個實施方案中，眼用組合物包含量介于約 0. 02-2 wt%之間的含有肼屈嗪的藥學(xué)活性藥物和以下的一種或更多種：pH介于3. 5-4. 5之 間的一種或更多種緩沖溶液、一種或更多種螯合劑、一種或更多種等滲劑、一種或更多種防 腐劑、一種或更多種粘度增強劑和一種或更多種稀釋劑。在一個實施方案中，組合物的PH 介于4. 0-4. 4之間。在另一個實施方案中，眼用組合物包含量介于約0.02-2 wt%之間的 含有肼屈嗪的藥學(xué)活性藥物、pH介于3. 9-4. 5之間量介于8-12 wt%之間的乙酸鹽緩沖溶 液、量介于〇. 5-2 wt%之間的丙二醇、量介于0. 25-1 wt%之間的氯化鈉、量介于0. 015-0. 06 wt%之間的羥苯甲酸甲酯、以介于0. 01-0. 04 wt%的量存在的呈50%溶液形式的苯扎氯銨和 量介于0. 008-0. 030 wt%之間的依地酸二鈉。在一個實施方案中，組合物的pH介于4. 0-4. 4 之間。
[0008] 藥學(xué)活性藥物可包含鹽酸肼屈嗪。在另一個實施方案中，該藥物以介于0.5-2 wt% 之間的量存在。
[0009] 在另一個實施方案中，乙酸鹽緩沖溶液的pH為約4. 2并以約10 wt%的量存在。乙 酸鹽緩沖溶液可由乙酸鈉和2N乙酸組成。
[0010] 在一個實施方案中，丙二醇以約I wt%的量存在。在另一個實施方案中，羥苯甲酸 甲酯以約0.03 wt%的量存在。在又另一實施方案中，苯扎氯銨呈50%溶液的形式并以約 0.02 wt%的量存在。在另外的實施方案中，依地酸二鈉以約0.015 wt%的量存在。
[0011] 在另一方面中，考慮了用于制備眼用制劑的方法。在一個實施方案中，所述方法包 括將稀釋劑和PH介于約3. 5-4. 5的一種或更多種緩沖溶液混合形成第一臨時混合物，將 一種或更多種螯合劑加入第一臨時混合物中形成第二臨時混合物，將一種或更多種潤滑劑 加入第二臨時混合物中形成第三臨時混合物，將一種或更多種等滲劑加入第三臨時混合物 中形成第四臨時混合物，將一種或更多種防腐劑加入第四臨時混合物中形成第五臨時混合 物，將包含肼屈嗪的藥學(xué)活性藥物加入第五臨時混合物中形成眼用制劑。
[0012] 在一個實施方案中，緩沖液是pH為約3. 9-4. 5的乙酸鹽緩沖溶液，其以在制劑中 提供介于約8-12 wt%之間的乙酸鹽緩沖溶液的量加入。在另一個實施方案中，乙酸鹽緩沖 溶液以在制劑中提供約10 wt%乙酸鹽緩沖液的量加入。在進一步的實施方案中，乙酸鹽緩 沖溶液由乙酸鈉和2N乙酸組成。
[0013] 在一個實施方案中，螯合劑是依地酸二鈉，其以在制劑中提供介于約0. 008-0. 030 wt%之間的依地酸二鈉的量加入。在進一步的實施方案中，依地酸二鈉以在制劑中提供約 0. 015 wt%依地酸二鈉的量加入。
[0014] 在一個實施方案中，潤滑劑是以在制劑中提供介于約0. 5-2 wt%之間的丙二醇的 量加入的丙二醇。在進一步的實施方案中，丙二醇以在制劑中提供約15 wt%丙二醇的量加 入。
[0015] 在進一步的實施方案中，等滲劑是以在制劑中提供介于約0. 25-1 wt%之間的氯化 鈉的量加入的氯化鈉。在一個實施方案中，氯化鈉以在制劑中提供約0.5 wt%氯化鈉的量 加入。
[0016] 在又另一個實施方案中，防腐劑是以在制劑中提供介于約0. 01-0. 04 wt%之間的 苯扎氯銨的量加入的苯扎氯銨。在另一個實施方案中，苯扎氯銨以在制劑中提供約0.02 wt%苯扎氯銨的量加入。在進一步的實施方案中，加入第二防腐劑，其中第二防腐劑是以在 制劑中提供介于約0.015-0. 06 wt%之間的羥苯甲酸甲酯的量加入的羥苯甲酸甲酯。在又 另一個實施方案中，羥苯甲酸甲酯以在制劑中提供約0.03 wt%羥苯甲酸甲酯的量加入。
[0017] 在實施方案中，藥學(xué)活性藥物是以介于約0.5-2 wt%之間存在于制劑中的肼屈嗪。 在進一步的實施方案中，藥學(xué)活性藥物是鹽酸肼屈嗪。在具體的實施方案中，藥學(xué)活性藥物 是以約I wt%存在于制劑中的鹽酸肼屈嘆。
[0018] 在實施方案中，一個或更多個添加步驟另外包括在添加的同時混合。
[0019] 在另外的方面中，考慮了用于治療黃斑變性的方法。在實施方案中，所述方法包括 將本文所述或通過本文所述方法制備的眼用組合物給予有黃斑變性風(fēng)險或診斷為黃斑變 性的受試者的眼中。在一個實施方案中，所述黃斑變性是年齡相關(guān)性黃斑變性。在具體的 實施方案中，所述年齡相關(guān)性黃斑變性是干性年齡相關(guān)性黃斑變性。
[0020] 應(yīng)了解，上述實施方案可與描述的另外的實施方案的一個或更多個或全部組合。 除上述示例性方面和實施方案以外，另外的方面和實施方案通過參照附圖和研宄下面的描 述將變得顯而易見。
[0021] 根據(jù)下面的描述、附圖、實施例和權(quán)利要求書，本發(fā)明方法和組合物的另外實施方 案等將是顯而易見的。由前面和下面的描述可