磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的片劑制劑的制作方法【專利說明】磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的片劑制劑【
背景技術(shù)：
】[0001]根據(jù)美國國家癌癥研宄所統(tǒng)計，41%現(xiàn)今活著的男性和女性將在其生命中的某個時間點被診斷出癌癥。此疾病的普遍發(fā)生凸顯出用于治療惡性腫瘤的經(jīng)改善抗癌療法的需求。[0002]一個重要的藥物靶點是稱為激酶的一組蛋白質(zhì)。蛋白激酶是龐大且多樣化的酶家族，其催化蛋白質(zhì)磷酸化并在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它們可發(fā)揮正面或負面調(diào)節(jié)作用，取決于它們的靶蛋白。蛋白激酶參與特定信號通路，其調(diào)控例如但不限于代謝、細胞周期進程、細胞粘附、血管功能、凋亡和血管生成的細胞功能。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙已與許多疾病相關(guān)，最具特征者包括癌癥和糖尿病。通過細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控以及信號分子與原致癌基因和腫瘤抑制基因的關(guān)聯(lián)已有據(jù)可查。同樣地，糖尿病及相關(guān)病癥與蛋白激酶去調(diào)控水平之間的聯(lián)系已被證明。參見例如，Sridhar等人PharmaceuticalResearch，17(11):1345-1353(2000)。病毒感染及其相關(guān)病癥也與蛋白激酶的調(diào)控相關(guān)。Park等人Cell101(7)，777-787(2000)。[0003]磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K或PIK3CA)是由85kDa調(diào)節(jié)亞單位以及IlOkDa催化亞單位組成。由此基因編碼的蛋白質(zhì)代表所述催化亞單位，其使用ATP以磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2。PTEN，一種通過多種機制抑制細胞生長的腫瘤抑制因子，可使PIK3CA的主要產(chǎn)物PIP3去磷酸化。PIP3轉(zhuǎn)而為蛋白激酶B(AKT1，PKB)轉(zhuǎn)位至細胞膜所需，其在此被上游激酶磷酸化并活化。PTEN對細胞死亡的作用是通過PIK3CA/AKT1途徑介導(dǎo)。[0004]PI3Kci與細胞骨架重組、凋亡、囊泡運輸、增殖和分化進程的控制相牽連。增加的PIK3CA拷貝數(shù)和表達與多種惡性腫瘤例如卵巢癌（Campbell等人，CancerRes2004，64,7678_7681;Levine等人，ClinCancerRes2005，11，2875_2878;Wang等人，HumMutat2005,25,322;Lee等人，GynecolOncol2005,97,26-34)、宮頸癌、乳腺癌（Bachman，等人，CancerBiolTher2004,3,772-775;Li等人，BreastCancerResTreat2006，96,91_95;Saal等人，CancerRes2005,65,2554_2559;Samuels和Velculescu，CellCycle2004,3,1221-1224)、結(jié)腸直腸癌（Samuels等人，Science2004,304,554;Velho等人，EurJCancer2005,41，1649-1654)、子宮內(nèi)膜癌（0(^等人，031?^11^8.2005,65，10669-10673)、胃癌（Byun等人，IntJCancer2003,104,318_327;Lee等人，Oncogene2005,24,1477-1480)、肝細胞癌（Lee等人，0ncogene2005,24,1477-1480)、小細胞和非小細胞肺癌（Tang等人，LungCancer2006,51，181-191;Massion等人，AmJRespirCritCareMed2004，170，1088-1094)、甲狀腺癌（而等人，1<：1111￡11(1〇(^111〇1]^七3匕2005,90，4688-4693)、急性髓細胞性白血病（AML)(Sujobert等人，Blood1997,106,1063-1066)、慢性髓細胞性白血?。–ML)(Hickey和Cotter，JBiolChem2006,281，2441-2450)和成膠質(zhì)細胞瘤（Hartmann等人，ActaNeuropathol(Berl)2005,109,639-642)相關(guān)聯(lián)。[0005]目前有多種PI3K抑制劑正在癌癥患者中進行臨床評估，其詳情可在網(wǎng)址ClinicalTrials.gov查閱。例如，人體臨床試驗正在患有淋巴瘤（參見試驗NCT00486135)、非小細胞肺癌（參見試驗NCT00692640)、子宮內(nèi)膜癌（參見試驗NCT01013324和NCT00756847)、乳腺癌（參見試驗NCT01042925和NCT01082068)或其它實體瘤（參見試驗NCT01357330、NCT01390818和NCT01436565)的患者中對一種N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2(1H)-亞基]胺磺酰基}苯基）-2_甲基丙氨酰胺形式進行評估。鑒于該化合物已確立的生物學(xué)活性，需要最優(yōu)形式以實現(xiàn)最大患者療效。因此，存在著對于用于治療或預(yù)防癌癥的特定針對PI3K信號通路的新組合物和方法的持續(xù)需求。[0006]發(fā)明概述[0007]在一方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2(IH)-亞基]胺橫酰基}苯基）_2_甲基丙氨酰胺的多晶型物E(PolymorphEofN-(3-{[(2Z)-3-[(2-chlor0-5-methoxyphenyl)amino]quinoxalin-2(IH)-ylidene]sulfamoyl}phenyl)-2_methylalaninamide)、水凝膠聚合物和稀釋劑。在一個實施方式中，所述水凝膠選自由以下構(gòu)成的組：微晶纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、膠類、丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。在另一實施方式中，所述水凝膠是微晶纖維素。在一個實施方式中，所述稀釋劑可選自由以下構(gòu)成的組：糖類、淀粉類或植物油、乳糖一水合物、磷酸鈣、糊精、右旋糖、麥芽糖醇、麥芽糖、淀粉、蔗糖或滑石粉。在一個實施方式中，所述稀釋劑是淀粉，例如預(yù)膠化淀粉或羥基乙酸淀粉鈉。[0008]在另一方面中，本發(fā)明提供了藥物制劑，其包含40-60重量％的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2(1H)-亞基]胺磺?；鶀苯基）-2_甲基丙氨酰胺的多晶型物E;15-35重量％的微晶纖維素；5-15重量％的預(yù)膠化淀粉；以及各〇.1-10.〇重量％的羥丙甲纖維素、二氧化硅和羥基乙酸淀粉鈉。[0009]在一個實施方式中，以上提供的藥物制劑為片劑形式。在另一實施方式中，以上提供的藥物制劑為即釋片劑形式（immediate-releasetabletform)。所述制劑可包含約50mg、100mg、150mg或200mg多晶型物E。[0010]在另一方面中，提供了經(jīng)壓制固體劑型（compressedsoliddosageform)，其包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2(IH)-亞基]胺磺?；鶀苯基）-2_甲基丙氨酰胺的多晶型物E、水凝膠聚合物和稀釋劑。所述劑型可包含，以重量計，40-60%多晶型物E;15-35%微晶纖維素；5-15%預(yù)膠化淀粉以及各0.1-10.0%的羥丙甲纖維素、二氧化硅和羥基乙酸淀粉鈉。在另一實例中，所述劑型可包含，以重量計，約50%多晶型物E;約27%微晶纖維素；約10%預(yù)膠化淀粉、約3%羥丙甲纖維素、約1%二氧化硅以及約4%羥基乙酸淀粉鈉。所述劑型可包含約40至25〇11^多晶型物￡或約5〇11^、10〇11^、150mg或200mg多晶型物E。在一個實施方式中，所述劑型是片劑，而在另一實施方式中其為囊片（caplet)。[0011]在另一方面中，提供了經(jīng)壓制固體劑型，其包含A)活性劑，其含有有效量的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基）氨基]喹喔啉-2(1H)-亞基]胺磺?；鶀苯基）-2_甲基丙氨酰胺的多晶型物E，以及B)至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑，其中所述活性劑的存在量，基于所述經(jīng)壓制固體劑型的總重量多于約40重量％。所述劑型可包含，以重量計，40-60%多晶型物E;15-35%微晶纖維素；5-15%預(yù)膠化淀粉以及各0.1-10.0%的羥丙甲纖維素、二氧化硅和羥基乙酸淀粉鈉。在另一實例中，所述劑型可包含，以重量計，約50%多晶型物E;約27%微晶纖維素；約10%預(yù)膠化淀粉、約3%羥丙甲纖維素、約1%二氧化硅以及約4%羥基乙酸淀粉鈉。[0012]在一個實施方式中，所述劑型的活性劑包含至少95%多晶型物E。在另一實施方式中，所述劑型的活性劑包含至少97%多晶型物E，而在另一實施方式中其包含至少99%多晶型物E。[0013]在另一方面中，本發(fā)明提供了在受試者中治療癌癥的方法當前第1頁1 2