用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的組合的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的組合
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的新組合。
[0002] 循環(huán)性休克（通常稱(chēng)為"休克"）是危及生命的醫(yī)療緊急事件，其中身體的器官和 組織沒(méi)有接收到足夠的血流量，因而氧水平不足。有三種主要類(lèi)型的休克：心源性休克、低 血容量性休克和分布性休克。在分布性休克中，可列舉過(guò)敏性休克和感染性休克。
[0003] 在休克的癥狀中，可列舉心動(dòng)過(guò)速、低血壓和終末器官灌注不足（poor end-organ perfusion)的征象，例如少尿、意識(shí)錯(cuò)亂或虛弱。
[0004] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療休克的腎上腺素與抗抑郁劑的新組合， 對(duì)于休克的緊急治療包括施用腎上腺素。
[0005] 在這些休克中，可列舉過(guò)敏性休克。過(guò)敏反應(yīng)是一種發(fā)作快、影響許多身體系統(tǒng)并 可能導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。其原因是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因 子，通常是由于免疫反應(yīng)，但有時(shí)也由于非免疫學(xué)機(jī)制。
[0006] 在免疫學(xué)機(jī)制中，免疫球蛋白E(IgE)與抗原結(jié)合。然后抗原結(jié)合的IgE活化肥大 細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的Fe e RI受體（Fe epsilon RI受體）。這導(dǎo)致釋放炎癥介質(zhì)例如 組胺。隨后這些介質(zhì)提高支氣管平滑肌的收縮、引發(fā)血管舒張、提高流體從血管的漏出并引 起心肌抑制（depression)。
[0007] 非免疫學(xué)機(jī)制涉及直接引起肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒的物質(zhì)。這些物質(zhì)包 括例如造影劑、青霉素類(lèi)、阿片樣物質(zhì)的藥劑，溫度（熱或冷）和振動(dòng)。
[0008] 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患病率較高且每年急劇提高。例如，在法國(guó)，近期的出版物 (Monneret-Vautrin，Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin. 2008,48,171)引述了 1/10, 000 居民 的患病率以及百萬(wàn)分之一居民的死亡率，從而表明了該問(wèn)題的嚴(yán)重性。
[0009] 人類(lèi)觀察和動(dòng)物研宄的證據(jù)權(quán)衡表明，過(guò)敏性休克的主要病理生理特征是靜脈張 力的極大降低和液體外滲造成靜脈回流降低（混合的低血容量性_分布性休克）和心肌功 能抑制。
[0010] 在休克（更特別是過(guò)敏反應(yīng)）發(fā)生時(shí)，在癥狀出現(xiàn)的幾分鐘內(nèi)注射腎上腺素 (adrenalin，也稱(chēng)為 epinephrine 或 adrenaline)可以挽救生命（Kemp SF 等 Allergy， 2008,63,1061-1070)。在大多數(shù)情況下，施用腎上腺素將提高血管張力、心肌收縮力和心輸 出量。腎上腺素是公知的對(duì)循環(huán)性休克（例如過(guò)敏性休克，失血性休克、創(chuàng)傷性休克、感染 性休克、由心臟手術(shù)引起的繼發(fā)性休克和過(guò)敏性休克相關(guān)的心血管窘迫（cardiovascular distress)和心臟停博）的緊急治療。
[0011] 然而，這種治療并不總能成功。因此，需要為休克（更特別是過(guò)敏性休克）提供新 的且改進(jìn)的治療。
[0012] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除其他原因外，通過(guò)腎上腺素的治療可能會(huì)失敗是由于注射 的腎上腺素劑量從注射部位到達(dá)體循環(huán)所需的延遲。一致認(rèn)為，在動(dòng)物和人中，在這種注射 后幾分鐘內(nèi)腎上腺素的血漿水平稍微升高，但是大的升高發(fā)生在延遲約20分鐘后（Simons 等J Allergy Clin Immunol. 2001;108:871-3)。第二個(gè)峰的這種延遲似乎歸因于注射部 位的腎上腺素引起的局部血管收縮。
[0013] 因此，本發(fā)明人推定可通過(guò)抑制a-1腎上腺素能受體和/或通過(guò)由去甲腎上腺素 /單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制腎上腺素捕獲而改善腎上腺素在體循環(huán)中的擴(kuò)散。
[0014] 此外，在過(guò)敏性休克的特定情況下和參與這種類(lèi)型休克的其他機(jī)制中，組胺的釋 放發(fā)揮重要的作用，因?yàn)榻M胺特別地觸發(fā)炎性應(yīng)答。有四種類(lèi)型的組胺能受體，H1、H2、H3 和H4。Hl組胺能受體（HI-受體或H1R)見(jiàn)于平滑肌和內(nèi)皮上，并且特別地引起過(guò)敏性休克 期間支氣管平滑肌收縮、血漿外滲和血管舒張。因此，作用于Hl受體可在過(guò)敏性休克的治 療中有利。因此，呈現(xiàn)對(duì)數(shù)個(gè)或所有參與過(guò)敏性休克機(jī)制有作用的過(guò)敏性休克的治療可極 為有利。
[0015] 兒茶酚胺（例如腎上腺素或去甲腎上腺素）與抗抑郁劑之間的藥物相互作用是 公知的。已知抗抑郁劑增強(qiáng)腎上腺素的升壓作用（參見(jiàn)Boakes A. J等.1973, British Medical Journal，1，311-315 和 Svedmyr，N. 1968, Life Sciences 第 7 卷，第 77-84 頁(yè)）〇 [0016] 然而，在這些藥物相互作用的研宄中，腎上腺素和抗抑郁劑被分別施用以重建藥 物的常規(guī)條件（抗抑郁劑的長(zhǎng)期治療）：每天多次施用抗抑郁劑數(shù)天后，通過(guò)靜脈途徑施用 腎上腺素。
[0017] 另一些研宄處理通過(guò)靜脈內(nèi)途徑同時(shí)施用的去甲腎上腺素與抗抑郁劑之間的藥 物相互作用（參見(jiàn) Elonen E 和 Mattila M.J.，1975, Medical Biology 53,238-244 和 Elonen E 等，1974,European Journal of Pharmacology，28,178-188)〇
[0018] 然而，在上述研宄中所述的施用條件并不適用于治療休克，因?yàn)樵摋l件需要快速 施用藥物而靜脈內(nèi)途徑不適合這樣的緊急情況。在休克時(shí)，應(yīng)該盡可能快地進(jìn)行注射，最常 見(jiàn)的是由本人或未經(jīng)訓(xùn)練的人員進(jìn)行。但上述實(shí)驗(yàn)研宄并沒(méi)有描述在休克過(guò)程中由患者本 人與抗抑郁劑一起施用腎上腺素。此外，在通過(guò)靜脈內(nèi)途徑（即直接進(jìn)入血液）與抗抑郁 劑同時(shí)施用腎上腺素的研宄中，不能顯而易見(jiàn)地預(yù)測(cè)對(duì)通過(guò)共施用抗抑郁劑提供的皮下或 肌內(nèi)腎上腺素的血液生物利用速度的任何影響。
[0019] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于休克的新的且改進(jìn)的治療，特別是其中腎上腺素從 其注射部位向體循環(huán)擴(kuò)散的速率提高的改進(jìn)的治療。
[0020] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于過(guò)敏性休克的新的且改進(jìn)的治療，特別是其中腎上 腺素從其注射部位向體循環(huán)擴(kuò)散的速率提高的改進(jìn)的治療。
[0021] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于休克的新的治療，其中腎上腺素的生物利用度得到 改進(jìn)。
[0022] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于過(guò)敏性休克的新的治療，其中腎上腺素的生物利用 度得到改進(jìn)。
[0023] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供過(guò)敏性休克的治療，其作用于參與過(guò)敏性休克的數(shù)個(gè) 機(jī)制。
[0024] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供作用于Hl組胺能受體的對(duì)過(guò)敏性休克的治療。
[0025] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用于治療休克的適用于肌內(nèi)和/或皮下注射的藥 物組合物。
[0026] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用于治療過(guò)敏性休克的適用于肌內(nèi)和/或皮下注 射的藥物組合物。
[0027] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用于治療休克的自動(dòng)注射裝置。
[0028] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用于治療過(guò)敏性休克的自動(dòng)注射裝置。
[0029] 出人意料地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)腎上腺素與抗抑郁劑的組合改善了腎上腺素向體循環(huán) 的擴(kuò)散，導(dǎo)致了迅速且持久的血漿水平。此外，腎上腺素與抗抑郁劑的組合加速了腎上腺素 向體循環(huán)的擴(kuò)散和/或阻礙了所釋放的組胺的主要有害作用。
[0030] 優(yōu)選地通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射施用根據(jù)本發(fā)明的腎上腺素與抗抑郁劑的組合。
[0031] 優(yōu)選地通過(guò)肌內(nèi)或皮下途徑一起施用腎上腺素與抗抑郁劑的組合加強(qiáng)了腎上腺 素的作用，因而涉及這兩種活性成分之間的協(xié)同作用。這樣的作用極為有利，因?yàn)樗麄兛梢?挽救生命。
[0032] 因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是易于進(jìn)行腎上腺素與抗抑郁劑的施用。根據(jù)本發(fā)明的 組合的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是抗抑郁劑在腎上腺素注射部位阻止局部血管收縮的局部作用，這導(dǎo)致 了改善的腎上腺素生物利用度。
[0033] 因此，本發(fā)明允許在肌內(nèi)或皮下注射腎上腺素-抗抑郁劑的組合后的前十分鐘內(nèi) 的改善生物利用度的即用型休克治療的組合。
[0034] 因此，根據(jù)本發(fā)明的組合在用于治療方法包括快速施用腎上腺素的休克中極為有 利，因?yàn)樗纳屏四I上腺素的生物利用度并因此可以挽救生命。
[0035] 因此，本發(fā)明涉及包含腎上腺素和抗抑郁劑的水溶液。
[0036] 腎上腺素（adrenalin或epinephrine)既是激素又是神經(jīng)遞質(zhì)。它屬于兒茶酷胺 的組。本文中使用的腎上腺素是指下式及其可藥用鹽：
[0037]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包含腎上腺素和抗抑郁劑的水溶液，其中所述抗抑郁劑選自：阿米替林、阿莫沙平、 氧阿米替林、布替林、氯米帕明、地美替林、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、氧米帕明、 洛非帕明、馬普替林、米安色林、美利曲辛、美他帕明、硝沙西平、去甲替林、諾昔替林、哌泊 非嗪、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、安咪奈丁和曲米帕明，或其可藥用鹽之一。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液，其還包含至少一種防腐劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液，其中所述抗抑郁劑是多塞平或其可藥用鹽之一。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述溶液中腎上腺素的濃度為 0? 05mg/ml至LOmg/ml〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述溶液中所述抗抑郁劑的濃度為 0?lmg/ml至 10mg/ml〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的溶液，其由腎上腺素、抗抑郁劑、氯化鈉、防腐劑 和水組成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的水溶液，其用于治療休克。
8. 包含腎上腺素和抗抑郁劑的水溶液，其用于治療休克。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項(xiàng)所述的水溶液，其用于治療選自以下的休克：過(guò)敏性 休克，失血性休克、創(chuàng)傷性休克、感染性休克、由心臟手術(shù)引起的繼發(fā)性休克和過(guò)敏性休克 相關(guān)的心血管窘迫和心臟停博。
10. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的溶液。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其用于治療休克。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述溶液適用于肌內(nèi)注射和/或皮 下注射。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述應(yīng)用的藥物組合物，包括施用0. 05mg至0. 30mg劑量的腎上 腺素。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的藥物組合物，包括以0.1 mg至3mg的劑 量施用所述抗抑郁劑。
15. 自動(dòng)注射裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求10至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的自動(dòng)注射裝置，其包含預(yù)填充有根據(jù)權(quán)利要求10至14中 任一項(xiàng)所述的藥物組合物的容器。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的自動(dòng)注射裝置，其包含兩個(gè)容器，其中一個(gè)容器預(yù)填充有 腎上腺素的水溶液，另一個(gè)容器預(yù)填充有抗抑郁劑的水溶液，并且其中根據(jù)權(quán)利要求10至 14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物通過(guò)在所述裝置內(nèi)混合兩種溶液而形成。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及腎上腺素與抗抑郁劑的新組合及其作為藥物組合物用于治療休克的用途。所述藥物組合物將通過(guò)注射施用。
【IPC分類(lèi)】A61K31-165, A61K45-06, A61K31-55, A61K31-335, A61P37-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104780916
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380057617
【發(fā)明人】讓-查爾斯·施瓦茨, 澤維爾·利尼奧, 勞倫特·弗朗索瓦·格拉爾德·朗代, 大衛(wèi)·佩林, 讓娜-馬里·勒孔特
【申請(qǐng)人】生物計(jì)劃公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2013年10月2日
【公告號(hào)】CA2887330A1, EP2903607A1, WO2014053579A1