一種小分子抑制劑及在抑制s-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶（s-adenosylmethionine decarboxylase ;AdoMetDC)，具體涉及一種新型小分子抑制劑對(duì)人源S-腺苷甲硫氨酸脫羧 酶的抑制。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白質(zhì)是生物體的主要組成成分之一，是完成各種生命活動(dòng)的主要物質(zhì)。在各種 蛋白質(zhì)中，蛋白酶對(duì)生命活動(dòng)至關(guān)重要，幾乎所有生物體內(nèi)的生化反應(yīng)過(guò)程都由蛋白酶進(jìn) 行催化。生物體內(nèi)各種蛋白酶的活性具有嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制，一旦其調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題，造成 蛋白酶的活性過(guò)高、過(guò)低或者是完全失活，都會(huì)造成相應(yīng)的各類(lèi)疾病。因此，通過(guò)藥物來(lái)調(diào) 控蛋白酶的活性，使其恢復(fù)和保持在正常水平，具有非常重要的理論意義和現(xiàn)實(shí)意義。以結(jié) 構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)，是設(shè)計(jì)以蛋白質(zhì)為靶標(biāo)的藥物的一個(gè)非常重要的手段。
[0003] 多胺（polyamines)是一類(lèi)從氨基酸代謝產(chǎn)生的帶正電的陽(yáng)離子小分子，在所 有生物體中都存在，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、存活及正常生物學(xué)功能等都不可缺少。多胺帶多 正電荷的特性，使它們能通過(guò)與帶負(fù)電荷的生物大分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞膜等）形 成靜電作用，從而調(diào)控非常廣泛的生物學(xué)過(guò)程，包括染色體結(jié)構(gòu)形成、DNA合成與穩(wěn)定、 DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯、蛋白質(zhì)磷酸化、核糖體生成、離子通道和膜表面受體的調(diào)控、自由 基清除等。天然的多胺有很多種。在哺乳動(dòng)物中，天然存在的有三種，即putrescine(腐 胺），spermidine (精脒），spermine.(精胺），它們對(duì)哺乳動(dòng)物正常生長(zhǎng)和發(fā)育必不可少。 由于多胺具有重要的生物學(xué)功能，其細(xì)胞內(nèi)水平受到嚴(yán)格的調(diào)控。在快速繁殖的細(xì)胞（如 腫瘤細(xì)胞）中，多胺水平也會(huì)上升和失調(diào)。多胺水平升高，伴隨著細(xì)胞增殖加快、凋亡減少、 以及腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)水平升高等。因此，多胺的調(diào)控，成為腫瘤治療和藥物 研發(fā)中的一個(gè)重要手段。
[0004] AdoMetDC是多胺體內(nèi)合成的一個(gè)關(guān)鍵酶，對(duì)于精胺和精脒的合成至關(guān)重要，因?yàn)?精胺和精脒的氨丙基來(lái)源于A(yíng)doMetDC的脫羧反應(yīng)。因此，合成AdoMetDC抑制劑，抑制精胺 和精脒的生成，是目前很受關(guān)注的一個(gè)腫瘤治療途徑。同時(shí)，由于病原微生物也需要維持正 常的多胺水平，因此AdoMetDC抑制劑也成為針對(duì)病原微生物的一個(gè)重要藥物靶標(biāo)。
[0005] 當(dāng)前，AdoMetDC的抑制劑MGBG(米托胍腙）已經(jīng)被用于臨床中的抗白血病治療和 癌癥的化療輔助藥物。但MGBG會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的線(xiàn)粒體損傷，因此毒副作用非常大。AdoMetDC 的抑制劑CGP 48664(SAM486A)已經(jīng)進(jìn)入I期和II期臨床評(píng)估。因此，開(kāi)發(fā)出具有更好效 果的AdoMetDC新型抑制劑具有重要意義和價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種小分子抑制劑，并將其應(yīng)用于抑制S-腺苷甲硫氨酸 脫羧酶（AdoMetDC)上。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：先確定一個(gè)S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶（AdoMetDC)的藥物 口袋，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助，將小分子抑制劑作用于該藥物口袋，進(jìn)行生物學(xué)活性檢測(cè)。具體如 下：
[0008] S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶（AdoMetDC)的藥物口袋：以S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶 (AdoMetDC)的晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，將TOB ID為3DZ5的AdoMetDC晶體結(jié)構(gòu)中的第68位丙 酮?；肐3DB ID IJLO的AdoMetDC晶體結(jié)構(gòu)中的第68位色氨酸殘基替代，以替代后的 AdoMetDC晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過(guò)Pocket蛋白質(zhì)藥物口袋分析軟件，確定了在alpha亞基和 beta亞基兩條鏈之間形成的藥物口袋。所述的在alpha亞基和beta亞基兩條鏈之間形成 的藥物口袋是在S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的Ser68轉(zhuǎn)變成丙酮酰基之前。所述的alpha亞 基和beta亞基兩條鏈?zhǔn)窃赟-腺苷甲硫氨酸脫羧酶與腐胺的結(jié)合下，S-腺苷甲硫氨酸脫羧 酶發(fā)生自催化反應(yīng)，Glu67和Ser68間的肽鍵斷裂，形成的alpha亞基和beta亞基兩條鏈。
[0009] 所述的小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)式為：
[0010] -種小分子抑制劑，該小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)式為：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種小分子抑制劑，其特征在于，該小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)式為：
該抑制劑還包括含有通式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，&包巧

中的任意一種；R2包括=0,-NH2,-邸2 (畑2)，-C(畑2)3,-C0 (畑2)，-CH2-C冊(cè)中 [ 的任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的小分子抑制劑，其特征在于，該小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)式為：
W及藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的小分子抑制劑在抑制S-腺巧甲硫氨酸脫駿酶上的應(yīng) 用。
【專(zhuān)利摘要】一種小分子抑制劑，該小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)式為該抑制劑還包括含有通式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2包括＝O，-NH2，-CH2(NH2)，-C(NH2)3，-CO(NH2)，-CH2-CHO中的任意一種。本發(fā)明將該小分子抑制劑在抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的應(yīng)用。本發(fā)明利用AutoDockVina軟件，通過(guò)將上述骨架和取代基組成的小分子對(duì)接到確定的AdoMetDC口袋中，通過(guò)AutoDockVina軟件給出的打分進(jìn)行評(píng)價(jià)，最低打分低于-7.0的小分子用于實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
【IPC分類(lèi)】A61K31-519, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104784183
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510057907
【發(fā)明人】劉森, 廖陳曾, 王艷林
【申請(qǐng)人】三峽大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年2月4日