一種含有銀杏葉提取物的藥物制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種含有銀杏葉提取物的藥物 制劑及其制備方法，屬于中藥提取制備、臨床應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 銀杏葉是一種具有很高藥用價(jià)值的植物，銀杏樹是中國(guó)古老的樹種之一，它是神 奇的醫(yī)療之樹，2億5千多年前侏羅紀(jì)恐龍掌控地球時(shí)，銀杏是最繁盛的植物之一。地球生 命歷經(jīng)千億年的變動(dòng)，尤其是第四世紀(jì)冰川覆蓋之后，只有銀杏仍保持它最原始的面貌，在 生物演化學(xué)史上被稱為"活化石"。其葉、果實(shí)、種子都有比較高的藥用價(jià)值，其藥理作用不 斷被認(rèn)識(shí)，臨床應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)大。提取自銀杏葉的提取物具有獨(dú)特的藥理活性和巨大的 臨床應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)用領(lǐng)域包括醫(yī)藥、品保健品、化妝品、工藝品和植物保護(hù)等。大量研宄表 明，銀杏葉的化學(xué)成分十分復(fù)雜，主要的生物活性成分為黃酮類、萜內(nèi)酯、聚戊烯醇和多糖 類化合物。此外，還含有機(jī)酸、烷基酚酸類、氨基酸、留類、微量元素等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，從 銀杏葉分離出的化合物有140多種。臨床研宄表明，銀杏葉提取物是三種血管（動(dòng)脈、靜脈 和毛細(xì)血管）的有效調(diào)節(jié)劑，能治療心血管系統(tǒng)疾病、急性腦梗死、單純性糖尿病視網(wǎng)膜病 變，銀杏葉多糖的輔助抗腫瘤治療作用。
[0003] 目前，含有銀杏葉提取物的藥物制劑較多，如有注射液、凍干粉針、顆粒劑、片劑、 分散片劑、軟膠囊劑、滴劑、滴丸、硬膠囊劑、濃縮丸劑等，其均由獲得的銀杏葉提取物與相 應(yīng)的輔料制備而成，由于制劑不同，所使用的輔料也不相同，既要選擇輔料，又要做輔料與 銀杏葉提取物相容性的研宄等，為制劑帶來了一定的困難。此外，受不同的輔料的影響，銀 杏葉提取物藥物制劑在有效成分含量控制、質(zhì)量穩(wěn)定性方面存在著較大的差異，影響了臨 床的使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種含有銀杏葉提取物 的藥物制劑，該制劑有效成分易控制、質(zhì)量穩(wěn)定性高。
[0005] 本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0006] -種含有銀杏葉提取物的藥物制劑，其為顆粒劑、片劑、分散片劑、軟膠囊劑、滴 劑、滴丸、硬膠囊劑、濃縮丸劑或其他臨床上可口服的制劑，或其為注射液、凍干粉或其他注 射制劑；該藥物制劑最小單元制劑中含有銀杏葉提取物原粉以銀杏葉提取物計(jì)10~80重 量份以及藥學(xué)上可接受的載體適量。
[0007] -種舒血寧注射制劑，為注射液、凍干粉或其他注射制劑；其最小單元制劑中含有 總黃酮醇苷不低于4. 2mg、銀杏葉內(nèi)酯不低于0. 70mg ;該舒血寧注射制劑由銀杏葉提取物 原粉以銀杏葉提取物計(jì)20mg與乙醇2ml、維生素 Clmg溶于5ml注射用水中，過濾后灌封于 安瓿瓶中并滅菌制得或過濾后置于凍干機(jī)中凍干制得； 或其最小單元制劑中含有總黃酮醇苷不低于8. 4mg、銀杏葉內(nèi)醋不低于I. 4mg ;該舒 血寧注射制劑由銀杏葉提取物原粉以銀杏葉提取物計(jì)30mg與乙醇4ml、維生素 C2mg溶于 IOml注射用水中，過濾后灌封于安瓿瓶中并滅菌制得或過濾后置于凍干機(jī)中凍干制得。
[0008] -種銀杏葉口服制劑，為顆粒劑、片劑、分散片劑、軟膠囊劑、滴劑、滴丸、硬膠 囊劑、濃縮丸劑或其他臨床上可口服的制劑，其最小單元制劑中含有總黃酮醇苷不低于 9. 6mg、銀杏葉內(nèi)醋不低于2. 4mg ;或其最小單元制劑中含有總黃酮醇苷不低于19. 2mg、銀 杏葉內(nèi)酯不低于4. 8mg ;該銀杏葉口服制劑由銀杏葉提取物原粉以銀杏葉提取物計(jì)20mg~ 60mg與藥學(xué)上可接受的載體適量制備而得。
[0009] 上述制劑，所述銀杏葉提取物原粉中含有以下重量份的組分：銀杏葉提取物10~ 80、氯化亞鈰-丁酸鈉結(jié)合物3~240、月桂醇硫酸鈉1~80、1，2-二硬脂?；字Ｒ掖?胺0. 3~24、硬脂酸甘露醇酯8~64 ;所述氯化亞鈰-丁酸鈉結(jié)合物由氯化亞鈰與丁酸鈉 經(jīng)過反應(yīng)制備而成。
[0010] 上述制劑，所述銀杏葉提取物原粉，由以下步驟制備： (1) 將去離子水、L-精氨酸、氯化亞鈰充分分散，制成溶液，備用；其中所述去離子水的 體積ml與氯化亞鈰重量mg的比為30:1，所述L-精氨酸的重量mg與氯化亞鈰重量mg的比 為 0· 3 :1 ; (2) 將步驟（1)制得的溶液在通氮?dú)鈼l件下攪拌，控制轉(zhuǎn)速20~30轉(zhuǎn)/分，加入丁酸 鈉，丁酸鈉重量mg與氯化亞鈰重量mg的比為3~4 :1，升溫至25°C~30°C，攪拌0· 5h后， 加入偶氮二異丁咪挫啉鹽酸鹽，其重量mg與氯化亞鋪重量mg的比為0. 7 :1，開始記時(shí)，并 在10分鐘內(nèi)向其中滴加 N-正丙基丙烯酰胺，其重量mg與氯化亞鈰重量mg的比為2. 5 :1， 滴加完后保溫反應(yīng)lh，待反應(yīng)液冷卻后真空抽濾，得濾餅備用； (3) 向步驟（2)得到的濾餅滴加乙醇洗滌，即氯化亞鈰-丁酸鈉結(jié)合物，備用； (4) 取銀杏葉提取物，加入枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中超聲溶解，所得溶液備用；其 中枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液的體積ml為銀杏葉提取物重量mg的3倍； (5) 稱取氯化亞鈰-丁酸鈉結(jié)合物、月桂醇硫酸鈉和1，2-二硬脂?；字Ｒ掖及?，按 3 : 1 : 0.3混合后，溶于無水乙醚中，所得溶液備用；其中無水乙醚的體積ml為銀杏葉提 取物重量mg的5倍； (6) 將步驟（4)所得溶液與步驟（5)所得溶液混合，30000轉(zhuǎn)/分高速勻漿5分鐘，40°C 下攪拌揮盡乙醚，加入硬脂酸甘露醇酯，硬脂酸甘露醇酯的重量mg為銀杏葉提取物重量mg 的〇. 8倍，超聲至乳液，采用Φ 0. 8 μ m的微孔濾膜過濾，濾液備用； (7) 將步驟（6)所得濾液置于凍干機(jī)中，降溫至-40°C預(yù)凍，保持1小時(shí)；升溫至-15°C， 保溫2小時(shí)，再降溫至-45°C保溫3小時(shí)；開冷阱，開真空；4小時(shí)升溫至-25°C，然后保持20 小時(shí)；5小時(shí)升溫至(TC，然后保持6小時(shí)；5分鐘升溫至35°C，然后保持6小時(shí)，得本發(fā)明所 述銀杏葉提取物原粉。
[0011] 上述制劑中，如為軟(硬）膠囊、片劑、分散片劑時(shí)，每日三次或兩次、每次一粒或兩 粒服用；如為注射液時(shí)，肌內(nèi)注射，一次10ml。一日1至2次；靜脈滴注，每日20ml，用5%葡 萄糖注射液稀釋250ml或500ml后使用；或遵醫(yī)囑。其他制劑如顆粒劑、滴劑、滴丸、濃縮丸 劑等可以按已上市相應(yīng)制劑的使用方法進(jìn)行使用。
[0012] 本發(fā)明將用常規(guī)技術(shù)提取的銀杏葉提取物進(jìn)行了制劑前的再處理，將銀杏葉提取 物10~80重量份、氯化亞鈰-丁酸鈉結(jié)合物3~240重量份、月桂醇硫酸鈉1~80重量 份、1，2-二硬脂?；字Ｒ掖及?. 3~24重量份、硬脂酸甘露醇酯8~64重量份制成相 應(yīng)的凍干粉末，可直接用于制劑，也可與輔料混合制劑，免去了原輔料相容性的研宄，而且 有效成分可控、穩(wěn)定性高。此外，該銀杏葉提取物原粉還具有緩釋作用，可避免藥物的突釋， 并且可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，提高了臨床使用的依從性。
【附圖說明】
[0013] 圖1本發(fā)明所述舒血寧注射液有效成分總黃酮在局部組織中的含量的變化圖。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但只是用于幫助理解本發(fā)明，使 本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0015] 實(shí)施例1銀杏葉提取物的制備 將風(fēng)干的銀杏葉粉碎，過40目的篩子；粉碎的銀杏葉與去離子水以質(zhì)量比1 : 20混 合；以頻率50kHz、功率160W的超聲波，在55°C超聲預(yù)處理40min;接著煮沸（100°C)提取 2h ;提取液用200目濾布粗過濾后，用硅藻土作濾餅進(jìn)行精濾，收集濾液，得到澄清透亮橘 紅色的銀杏葉提取液；提取液分別過陽離子樹脂001X7和陰離子樹脂D309,以脫鹽降低 其離子濃度并脫色，收集流出液；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至固含量為5%，得到銀杏葉提取物。
[0016] 采用苯酚-硫酸比色法測(cè)定銀杏葉提取物中的總糖含量。用葡萄糖作為參照標(biāo) 準(zhǔn)品，以葡萄糖溶液的吸光度值和葡萄糖溶液的濃度進(jìn)行線性回歸，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y = [(X+0. 0049)/0.0101] X稀釋倍數(shù)，R2 = 0.9999,式中X代表吸光度值，Y代表多糖含量 (μ g/mL)。測(cè)得上述銀杏葉提取物中總糖含量為30. 4mg/ml。
[0017] 采用NaN02_Al(N03)3比色法測(cè)定銀杏葉提取物中的總黃酮含量。用蘆丁作為 參照標(biāo)準(zhǔn)，以蘆丁溶液的吸光度值和蘆丁溶液的濃度進(jìn)行線性回歸，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y = (0. 0956X-0. 0024) X稀釋倍數(shù)，R2 = 0. 9994,式中X代表吸光度值，Y代表黃酮含量（mg/ mL)。測(cè)得上述銀杏葉提取物中總黃酮的含量2. Omg/ml。
[0018] 實(shí)施例2銀杏葉提取物原粉的制備 銀杏葉提取物原粉中含有以下重量份的組分：銀杏葉提取物45mg、氯化亞鈰-丁酸鈉 結(jié)合物120mg、月桂醇硫酸鈉40mg、l, 2-二硬脂?；字Ｒ掖及?2mg、硬脂酸甘露醇醋 36mg ； 所述銀杏葉提取物原粉，由以下步驟制備： (1) 將去離子水3000ml、L-精氨酸30mg、氯化亞鈰IOOmg充分分散，制成溶液，備用； (2) 將步驟（1)制得的溶液在通氮?dú)鈼l件下攪拌，控制轉(zhuǎn)速25轉(zhuǎn)/分，加入丁酸鈉 350mg，升溫至25°C~30°C，攪拌0. 5h后，加入偶氮二異丁咪挫啉鹽酸鹽70mg，開始記時(shí)，并 在10分鐘內(nèi)向其中滴加 N-正丙基丙烯酰胺250mg，滴加完后保溫反應(yīng)lh，待反應(yīng)液冷卻后 真空抽濾，得濾餅備用； (3) 向步驟（2)得到的濾餅滴加乙醇洗滌，即氯化亞鈰-丁酸鈉結(jié)合物156mg，備用； (4) 取銀杏葉提取物45mg，加入枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液135ml中超聲溶解，所得溶 液備用； (5) 稱取氯化亞鈰-丁酸鈉結(jié)合物120mg、月桂醇硫酸鈉40mg和1，2-二硬脂?；字?酰乙醇胺12mg混合后，溶于無水乙醚225ml中，所得溶液備用； (6) 將步驟（4)所得溶液與步驟（5)所得溶液混合，30000轉(zhuǎn)/分高速勻漿5分鐘，40°C 下攪拌揮盡乙醚，加入硬脂酸甘露醇酯36mg，超聲至乳液，采用Φ0. 8 μπι的微孔濾膜過濾， 濾液備用； (7) 將步驟（6)所得濾液置于凍干機(jī)中，降溫至-40°C預(yù)凍，保持1小時(shí)；升溫至-15°C， 保溫2小時(shí)，再降溫至-45°C保溫3小時(shí)；開冷阱，開真空；4小時(shí)升溫至-25°C，然后保持20 小時(shí)；5小時(shí)升溫至(TC，然后保持6小時(shí)；5分鐘升溫至35°C，然后保持6小時(shí)，得本發(fā)明所 述銀杏葉提取物原粉。
[0019] 實(shí)施例3銀杏葉提取物原粉的制備 銀杏葉提取物原粉中含有以下重量份的組分：銀杏葉提取物l〇mg、氯化亞鈰-丁酸鈉 結(jié)合物3 mg、月桂醇硫酸鈉 I mg、l，2-二硬脂?；字Ｒ掖及?