一種治療心肌炎的藥物組合物及其制備方法
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種治療心肌炎的藥物組合物及其制備 方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004] 心肌炎是指由各種病因引起的心肌肌層的局限性或彌漫性的炎性病變。炎性病變 可累及心肌、間質(zhì)、血管、心包或心內(nèi)膜。其病因可以是各種感染、自身免疫反應(yīng)及理化因 素。病程可以是急性（3個(gè)月以內(nèi)）、亞急性（3~6個(gè)月）和慢性（半年以上）的。在我國 病毒性心肌炎較常見。
[0005] 心肌炎的癥狀體征：心肌炎的臨床表現(xiàn)主要為原發(fā)感染或原發(fā)病的全身癥狀，如 困乏、發(fā)熱、上呼吸道感染等。與心肌炎本身有關(guān)的臨床表現(xiàn)常取決于病變的廣泛程度，癥 狀的輕重變異很大。輕者可僅出現(xiàn)ST-T改變，無癥狀，重者在短期內(nèi)發(fā)生急性心力衰竭或 心源性休克。心律失常，并可能有暈厥或發(fā)展至心源性昏厥，甚至可猝死。有癥狀者會(huì)出現(xiàn) 胸悶、心前區(qū)隱痛、心悸、乏力、氣急、腹痛、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、肌痛、關(guān)節(jié)痛、尿少、尿閉 等。慢性心肌炎患者則除常見心律失常外，多數(shù)呈進(jìn)行性心力衰竭。體格檢查時(shí)可見心臟 擴(kuò)大，有與體溫不相稱的心率增快或心率減慢。第一心音低鈍，時(shí)有第三心音或第四心音、 奔馬律。急性期可能有瓣膜相對(duì)關(guān)閉不全的雜音，舒張期雜音常為相對(duì)性二尖瓣狹窄所致， 尚可有心包摩擦音、交替脈，各種心律失常及肺部啰音。急性期過后上述癥狀多消失。也可 有肝大、下肢凹陷性水腫及血壓下降等。
[0006] 心肌炎的病理病因分為下列幾類：1、感染：（1)病毒：病毒性心肌炎近年日見增 多，已成為心肌炎最重要的病因。有10多種病毒都可引起心肌炎，如柯薩奇病毒B、埃可病 毒、流行性感冒病毒A和B，如肝炎病毒、腺病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻瘆病毒、風(fēng)瘆病毒、痘 苗病毒、腮腺炎病毒、流行性出血熱病毒、巨細(xì)胞病毒、人類艾滋病病毒等。其中以柯薩奇病 毒B、?？刹《炯傲餍行愿忻安《続和B引起的心肌炎較常見，而柯薩奇病毒又以病毒組中 1~5型為多見。流行性感冒流行時(shí)發(fā)生的病毒性心肌炎者可高達(dá)57%，心肌病變多局限， 肝炎病毒也可引起心肌損害。（2)細(xì)菌：細(xì)菌感染中以白喉為最著；傷寒也不少見；二者都 因細(xì)菌毒素的作用而使心肌受損。心內(nèi)或心包的細(xì)菌感染可延及心肌而引起心肌炎，致病 菌以葡萄球菌、鏈球菌或肺炎球菌為多。此外，腦膜炎球菌菌血癥、膿毒血癥、布氏桿菌病、 破傷風(fēng)等時(shí)亦可發(fā)生心肌炎。（3)立克次體：立克次體感染以斑瘆傷寒為主，也可見于Q熱。 ⑷螺旋體感染：心肌的螺旋體感染以梅毒、鉤端螺旋體為主。（5)真菌：包括曲霉菌、酵母 菌、念珠菌。組織原漿菌、隱球菌等都可引起敗血癥而侵犯心肌，引起炎癥。（6)原蟲：多種 原蟲，包括錐蟲、弓形體、瘧疾、黑熱病原蟲等，也可侵入心肌，導(dǎo)致炎癥。（7)蠕蟲：包括毛 線蟲、犬弓蛔蟲、包囊蟲、棘球絳蟲、血吸蟲、絲蟲等，也可影響心肌。2.過敏或變態(tài)反應(yīng)所 致的心肌炎青霉素、磺胺類、甲基多巴、抗結(jié)核藥（異煙肼、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉）、依 米丁、保太松、吲哚美辛、金霉素、利尿藥都可因過敏或變態(tài)反應(yīng)，而致心肌炎。3、內(nèi)分泌和 代謝紊亂：如低血鈣、低血鎂、高磷血癥、低磷血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、兒茶 酚胺分泌過多等也可引起心肌炎。4、理化因素引起的心肌炎：化學(xué)毒物或藥物除通過過敏 反應(yīng)外，還可由直接毒性作用引起中毒性心肌炎。依米丁、砷、三價(jià)銻、酒精、鈷、去甲腎上腺 素、磷、一氧化碳、汞、鉛、蛇毒、蝎毒等都可引起心肌炎。心臟區(qū)過度放射照射也可引起心肌 炎。5、結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡尸檢有8%~50%病例有活動(dòng)性心肌炎，類風(fēng)濕患者尸 檢10%~20%見有并發(fā)非特異性間質(zhì)性心肌炎，硬皮病和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎都可并發(fā)心肌炎。
[0007] 心肌炎的診斷：1、心臟β受體功能亢進(jìn)，年輕女性多見，心電圖常顯示在II JII導(dǎo) 聯(lián)或Vl~3等右胸導(dǎo)聯(lián)發(fā)生ST段、T波改變及竇性心動(dòng)過速，普萘洛爾試驗(yàn)可使ST-T恢復(fù) 正常。而心肌炎所致的ST-T改變系心肌損害所致，2、二尖瓣脫垂綜合征：二尖瓣脫垂綜 合征和心肌炎在心電圖上都可出現(xiàn)ST-T改變和各種心律失常。但是，本癥多見于女性，在 心前區(qū)有收縮中期-晚期喀喇音或伴收縮晚期或全收縮期雜音。M型超聲心動(dòng)圖檢查顯示 二尖瓣后葉和（或）前葉的游離緣在收縮中期鼓入左心房，二尖瓣的前后葉在收縮期開始 時(shí)相互接合，并稍向前移動(dòng)，至收縮中期突然向后移動(dòng)?；蚨獍耆~體部在整個(gè)收縮期中， 呈全收縮期向后弓形凸出，CD段呈吊床樣彎曲。兩維超聲心動(dòng)圖可示二尖瓣瓣葉對(duì)合的位 置后移，二尖瓣葉在收縮期向上運(yùn)動(dòng)，超越主動(dòng)脈瓣基底部與房室交界處的連線而鼓入左 心房。3、冠心病：與心肌炎一樣，均可累及心肌。年齡多在50歲以上，如無心肌梗死，短期 內(nèi)出現(xiàn)心律失常且演變迅速，如I度房室傳導(dǎo)阻滯在1~2天內(nèi)很快演變成II度、III度傳導(dǎo) 阻滯，則多考慮心肌炎的診斷。冠脈造影可有助于診斷。
[0008] 檢查方法：實(shí)驗(yàn)室檢查：化驗(yàn)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高，急性期紅細(xì)胞沉降率可增 速，風(fēng)濕性心肌炎患者可有抗溶血性鏈球菌0增高。少數(shù)患者有血清酶如轉(zhuǎn)氨酶（ALT)、乳 酸脫氫酶（LDH)、肌酸磷酸激酶（CK)及其同工酶CK-MB增高。外周血中自然殺傷細(xì)胞活力 下降，由新城雞瘟病毒誘導(dǎo)的α干擾素效價(jià)低，由植物刀豆素誘導(dǎo)的γ干擾素效價(jià)高于正 常。此外，抗核抗體、抗心肌抗體、類風(fēng)濕因子、抗補(bǔ)體抗體的陽性率常高于正常人，補(bǔ)體C3 及CH50常低于正常人。但檢測結(jié)果均不具有病因鑒別診斷價(jià)值。其他輔助檢查：1、心電 圖：主要有ST段和T波變化，T波減低或倒置，有時(shí)呈冠狀T波變化，ST段變化一般較輕；心 律失常較常見，除竇性心動(dòng)過速和竇性心動(dòng)過緩?fù)?，可出現(xiàn)各種異位心律，如房早、陣發(fā)性 心動(dòng)過速或房顫，交界區(qū)期前收縮，室早、室速、室顫；并可出現(xiàn)不同部位不同程度的傳導(dǎo)阻 滯，傳導(dǎo)阻滯可出現(xiàn)于急性期，在恢復(fù)期消失，亦可因瘢痕愈合而產(chǎn)生永久性的傳導(dǎo)阻滯， 或由瘢痕灶而引致過早搏動(dòng)的間斷出現(xiàn)，Q-T間期延長，低電壓；少數(shù)病人可出現(xiàn)類似急性 心肌梗死的Q波。2、Χ線檢查：局灶性心肌炎無異常發(fā)現(xiàn)。病變屬彌漫者可見心影擴(kuò)大，心 臟搏動(dòng)減弱，有心力衰竭者則有肺充血或肺水腫。合并心包炎者可因心包積液而心影增大。 3、超聲波：超聲心動(dòng)圖檢查可見心腔擴(kuò)大，心室功能和舒張功能減退，舒張末期徑增加，常 見有局部室壁運(yùn)動(dòng)異常，包括心尖部、后壁和游離壁。在發(fā)病后數(shù)天數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)心室壁厚度 增加，在數(shù)月后可消失，認(rèn)為與間質(zhì)水腫有關(guān)。4、心內(nèi)膜活檢：多用活檢鉗經(jīng)靜脈系統(tǒng)入右 心室，在室間隔右側(cè)鉗咬心內(nèi)膜心肌標(biāo)本，作病理學(xué)、免疫組織化學(xué)及特異性病毒RNA等檢 測。5、放射核素檢查：2/3患者可見左心室射血分?jǐn)?shù)減低。對(duì)病毒性心肌炎的動(dòng)物模型的 研宄提示放射核素111錮（IllIn)標(biāo)記單克隆抗心肌肌球蛋白抗體掃描顯影對(duì)檢出心肌炎 有潛在的用途。6、病因?qū)W檢查：根據(jù)不同病因而有不同發(fā)現(xiàn)。傷寒時(shí)，血、大便培養(yǎng)可陽性； 膿毒血癥或菌血癥時(shí)，血培養(yǎng)也可有細(xì)菌生長。病毒性心肌炎可從咽拭子或大便中分離出 病毒，血清中特異抗體（中和、血凝抑制、補(bǔ)體結(jié)合）增高，柯薩奇IgM抗體陽性。
[0009] 中醫(yī)認(rèn)為，本病多為心氣虧虛，心陰不足、陽虛不振所為，當(dāng)以養(yǎng)心益氣、溫通心陽 為治療原則。
[0010] 心肌炎的發(fā)病機(jī)制：（1)直接損傷：①病原體直接侵犯心肌間質(zhì)：如化膿性細(xì)菌引 起局部膿腫；或侵入細(xì)胞內(nèi)，如病毒或立克次體。病原體產(chǎn)生的毒素作用，以白喉為典型。 白喉患者大約1/4發(fā)生心肌抑制。其機(jī)制是由其內(nèi)毒素對(duì)循環(huán)系統(tǒng)特別是對(duì)心肌細(xì)胞與傳 導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生的病變。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，皮下注射白喉毒素幾天至十幾個(gè)小時(shí)后所發(fā)生的心 肌病理酷似臨床上白喉性心肌病變。小血管損害造成繼發(fā)性心肌損害，以立克次體為典型。 特別是斑瘆傷寒，常引起心肌炎，約占斑瘆傷寒死亡病例的50%。心肌病變以小血管周圍炎 最顯著，形成心內(nèi)膜下間質(zhì)性小結(jié)節(jié)，也可同時(shí)有血管內(nèi)膜炎引起血栓形成及微小的心肌 梗死灶。②心臟毒性藥物或化學(xué)藥品直接刺激或損傷心肌。③輻射：心臟區(qū)域因受到輻射 可以直接損害心肌。（2)免疫反應(yīng)：人體對(duì)外來或自體抗原產(chǎn)生抗體，抗體與組織細(xì)胞相結(jié) 合而引起的局部改變。免疫反應(yīng)也可間接對(duì)異體抗原過敏，如在風(fēng)濕熱時(shí)，可能溶血性鏈球 菌細(xì)胞壁的一種蛋白成分與人體心肌纖維和血管壁平滑肌在抗原性上相關(guān)，通過交叉反應(yīng) 的免疫機(jī)制造成心臟損害。
[0011]目前治療心肌炎的藥物和方法如下：1、積極治療原發(fā)病：對(duì)細(xì)菌、真菌、原蟲感染 性心肌炎，應(yīng)采用抗細(xì)菌、抗真菌、抗原蟲藥物治療。2、心力衰竭的治療：心肌炎伴有持久心 力衰竭者易有栓塞性并發(fā)癥，可考慮采用抗凝治療。3、腎上腺皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)激素可 使嚴(yán)重心肌炎患者的心力衰竭緩解，嚴(yán)重心律失常減輕或消除；用于風(fēng)濕性心肌炎或過敏 所致的心肌炎均有效。對(duì)常規(guī)抗心力衰竭治療無效的重癥患者可應(yīng)用免疫抑制藥治療，使 用潑尼松龍和硫唑嘌呤，療程不少于6個(gè)月。4、心肌營養(yǎng)藥的應(yīng)用：促進(jìn)心肌代謝以利受損 心肌細(xì)胞的恢復(fù)。常用的藥物有激化液、三磷腺苷、輔酶A、肌苷、1，6二磷酸果糖、大劑量維 生素 C(5g/d)，中藥丹參、黃芪、生脈飲等亦有一定的作用。
[0012] 然而，現(xiàn)今治療心肌炎的藥物，見效慢、療效不顯著，具有毒副作用。
[0013]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種治療心肌炎的藥物組合物及其制備方 法，本發(fā)明具有養(yǎng)心益氣、溫通心陽和安神定悸的功效，兼有通心脈和滋陰清熱的作用，具 有起效快、有效率高、療效確切、治療療程短、無毒副作用，價(jià)格低等優(yōu)勢。
[0015] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種治療心肌炎的藥物組合物，其中，包括以 下原料藥材：刺五加、朱砂、遠(yuǎn)志、海馬、桂枝、高良姜、香薷、茯神、長春花、琥珀、醍醐、石斛、 纈草、羅布麻、磁石、夜交藤、萬年青、蓮子、澤瀉、紫河車、櫛芽、干姜、素馨花和合歡皮。
[0016] 所述藥物組合物中各原料藥材的重量份數(shù)比為：刺五加15-35份、朱砂2-3份、遠(yuǎn) 志15-45份、海馬14-36份、桂枝11-21份、高良姜10-30份、香薷15-25份、茯神10-40份、 長春花15-25份、琥珀13-43份、醍醐12-22份、石斛10-30份、纈草