一種生物可降解三維有序大孔材料的制備方法與應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高分子材料、有機/無機多孔材料領(lǐng)域，具體提供了一種以水不溶性 納米球為模板制備生物可降解三維有序大孔材料的方法與應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物口服給藥由于順應性強且經(jīng)濟安全，是目前大多數(shù)藥物的首選給藥途徑。然 而，大約40%以上的新活性物質(zhì)由于水溶性差，胃腸道溶出困難，口服胃腸道吸收存在問 題。因此要使難溶性藥物最大限度地發(fā)揮藥效，如何采用新技術(shù)或者新載體來提高其溶解 度和生物利用度，是新藥創(chuàng)制和現(xiàn)有藥物功效改善亟需解決的重大科學問題。
[0003] 隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米多孔材料為改善難溶性藥物水溶性提供了一個新的思 路。目前無機納米多孔材料應用于提高難溶性藥物水溶性的研宄已經(jīng)很多，盡管無機納米 多孔材料對于難溶性藥物水溶性的改善效果顯著，但其本身的納米毒性、不可降解等不利 因素同樣不可避免。為此，開發(fā)一種新型的生物可降解有機納米多孔材料變得意義重大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是：
[0005] 1、采用模板法制備不同孔徑的生物可降解三維有序大孔材料。
[0006] 2、提供一種藥劑學新型輔料，用于構(gòu)建提高難溶性藥物水溶性的給藥系統(tǒng)。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0008] -種生物可降解三維有序大孔材料的制備方法，其特征在于，以水不溶性納米球 為模板制備三維有序大孔材料，制備該三維有序大孔材料的原料選自可溶性淀粉、明膠、白 蛋白或海藻酸，制備方法為：首先將以上原料與水混合，水浴攪拌，形成混懸液A;然后將水 不溶性納米球加入去離子水中加熱，超聲，使其分散均勻后放到水浴鍋中水浴，形成混懸液 B;將混懸液A加入混懸液B中，水浴攪拌；將得到的混懸液離心，凝膠化，冷藏過夜；最后采 用能溶解模板但不溶解框架的溶劑（如氫氟酸、四氫呋喃等）去除模板，得到三維有序大孔 材料。
[0009] 本發(fā)明還提供了一種生物可降解三維有序大孔淀粉材料（biodegradable3-D orderedmacroporousstarch, 3D0PS)的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：
[0010] (1)、配制淀粉混懸水溶液，在100°c水浴鍋中攪拌至澄清，所述淀粉采用可溶性淀 粉，如不同植物來源的天然淀粉和高直鏈淀粉；
[0011](2)、稱取水不溶性納米球放入燒杯中，加入去離子水，加熱，超聲，使其分散均勻， 然后放到水浴鍋中，使其與淀粉溶液保持相同的溫度；
[0012] (3)、將攪拌至澄清的淀粉溶液加入到水不溶性納米球模板液中，得到模板與淀粉 溶液的混合液，保持溫度，繼續(xù)攪拌30min，使淀粉分子完全分散到納米球模板的空隙中，待 用；
[0013](4)、將得到的混懸液離心，凝膠化，冷藏過夜，然后將已凝膠化的填充物在35°C下 真空干燥；
[0014] (5)、采用溶劑（優(yōu)選氫氟酸）浸泡已干燥的填充物，除去模板，得到三維有序大孔 淀粉材料。
[0015] 本發(fā)明所述水不溶性納米球為二氧化硅納米球、金屬氧化物納米球、PLGA納米球、 PMMA納米球、PS納米球、纖維素納米球之一種或多種。
[0016] 本發(fā)明所述淀粉和水不溶性納米球的質(zhì)量比為：6:1-15:1。
[0017] 采用本發(fā)明所述方法制備的三維有序大孔淀粉材料，其特征在于：所述三維有序 大孔淀粉材料為固態(tài)粉末或顆粒，孔徑I-1000 Onm范圍可調(diào)，具備連通的孔道，其獨特的結(jié) 構(gòu)優(yōu)勢，有利于藥物順利的從各個方向進入孔內(nèi)，同時降低藥物在孔道內(nèi)部的擴散阻力。使 用時可經(jīng)研磨過篩，直徑控制在200ym以下，首選lym-100ym。
[0018] 該三維有序大孔淀粉材料在孔徑大小、形態(tài)控制、穩(wěn)定性、安全性、生物可降解及 表面功能化方面均具有優(yōu)勢，作為難溶性藥物載體有著廣闊的應用前景。由于其親水的表 面，納米級多孔連通結(jié)構(gòu)，較高的孔隙率及較好的穩(wěn)定性，載藥后使得難溶性藥物以微晶、 無定形或者分子狀態(tài)吸附、分散在納米級孔結(jié)構(gòu)中，藥物的溶出速率加快，生物利用度得以 提尚。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種適用于水難溶性藥物的三維有序大孔淀粉材料給藥體系，其 特征在于：它由水難溶性藥物和三維有序大孔淀粉材料兩種組分構(gòu)成，其中，藥物與三維 有序大孔淀粉材料載體的質(zhì)量比為I:50-50 :1，通過載藥方法將水難溶性藥物包埋、吸附 于三維有序大孔淀粉材料孔道中，最后存在形式為流動性較好的粉末或者顆粒。水難溶性 藥物可以比較順利的從各個方向進入大孔淀粉材料孔內(nèi)，同時藥物在孔道內(nèi)部的擴散阻力 小，即寬敞的內(nèi)部孔道有利于藥物分子的吸附、包埋及釋放。
[0020] 本發(fā)明所述水難溶性藥物，是指具有較低水溶性的生物活性物質(zhì)，屬生物藥劑學 分類系統(tǒng)（BiopharmaceuticsClassificationSystem，BCS)II類藥物，優(yōu)選非洛地平、尼 群地平、非諾貝特、伊曲康唑，其特征為，水溶性差，膜透過性好，口服生物利用度低。
[0021] 可以通過溶劑法、熔融法或超臨界0)2法將水難溶性藥物包埋、吸附于三維有序大 孔淀粉材料孔道中，從而改善難溶性藥物的分散，利用納米孔道的空間限制效應抑制難溶 性藥物的結(jié)晶度，以達到增加難溶性藥物水溶性的目的，從而提高生物利用度。實施方案如 下：將藥物溶解于一種揮發(fā)性溶劑中形成藥物溶液，加入3D0PS載體形成混懸液，平衡一定 時間，除去揮發(fā)性溶劑；或?qū)⑺幬锶芙庥谝环N超臨界流體，首選為二氧化碳，在一定壓力與 溫度下與3D0PS平衡一段時間，除去超臨界流體；對熔點較低的難溶性藥物，可以采用加熱 熔融法載藥，即將藥物加熱至熔點以上，待其融化后加入3D0PS，冷卻。
[0022] 本發(fā)明所述給藥體系，為流動性好的固體粉末或者顆粒，具有快速釋放的特征，在 體外進行溶出試驗時，30min或者更短時間內(nèi)，溶出不低于原料藥本身的70%。在用于口服 給藥時，所得固體粉末或者顆?？梢灾苯邮褂?，或者直接壓片、填充入膠囊或者包衣，應當 在保證藥物快速釋放特征不變的前提下進行膠囊的填充或者包衣。如果需要在腸釋放，可 以考慮進行腸溶包衣。
[0023] 本發(fā)明所述三維有序大孔淀粉材料作為難溶性藥物的載體：①其納米尺寸的孔徑 能夠控制藥物粒子在納米尺寸，提高藥物的比表面積及分散性，有利于提高藥物的溶出速 率；②其多孔連通的孔道結(jié)構(gòu)能夠維持藥物粒子的分散狀態(tài)，阻止藥物粒子的再聚積與結(jié) 塊，物理穩(wěn)定性好，大大降低了物質(zhì)的擴散阻力，提高藥物的包埋速度及體外的溶出速度； ③其納米尺寸的孔徑能夠抑制藥物的結(jié)晶過程，降低藥物的結(jié)晶度，使藥物以無定形或者 亞穩(wěn)定型的狀態(tài)存在，有望提高藥物溶解度；④其表面羥基的存在，便于對其進行表面基團 修飾，便于產(chǎn)生藥物與載體之間的新的相互作用，提高藥物的包埋量，并調(diào)控藥物的體外釋 放行為。
[0024] 三維有序大孔淀粉材料（3D0PS)的功能化修飾，包括表面的基團修飾。其特征為 表面修飾通過引入具有活性的有機化學基團構(gòu)建新型載體，能夠與藥物分子之間產(chǎn)生新的 相互作用，或者對外界環(huán)境產(chǎn)生pH或者溫度響應。即通過3D0PS功能化修飾，可以實現(xiàn)對 藥物的增強性吸附及對藥物體外釋放行為的調(diào)控。
[0025] 本發(fā)明所述的三維有序大孔淀粉材料進行表面基團修飾，包括胺基，羧基，巰基， 長鏈烷基、溫度敏感基團異丙基丙烯酰胺、PH敏感基團丙烯酸等，可用于調(diào)節(jié)藥物的釋放速 率。
[0026] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明針對難溶性藥物水溶性差，生物利用度低的特點，有針 對性地制備一種生物可降解三維有序大孔淀粉材料，其較好的吸附能力和生物安全性使得 它成為口服難溶性藥物的理想載體，提高難溶性藥物的水溶性，進而改善生物利用度。且其 工藝操作簡單，易于實施。本發(fā)明涉及的載體及給藥系統(tǒng)為一種通用性較強的難溶性藥物 給藥體系，為加速難溶性藥物市場化，拓展新型材料在藥劑學領(lǐng)域的應用，解決難溶性藥物 口服生物利用度低的難題提供了一個全新的途徑。
【附圖說明】
[0027] 圖1三維有序大孔淀粉掃描電鏡圖（A);二氧化硅納米球的透射電鏡圖（B、C);
[0028]圖2(a)、非洛地平原料藥、三維有序大孔淀粉（IOOnm)、物理混合物（非洛地平與 三維有序大孔淀粉）及非洛地平-三維有序大孔淀粉（1: 1，1:3和1:5)樣品的粉末X射線 衍射圖；
[0029] (b)、100nm，200nm, 400nm, 800nm和1000 nm的三維有序大孔淀粉在以1:5載藥時的 粉末X射線衍射圖；
[0030] 圖3 (a)、非洛地平原料藥、三維有序大孔淀粉（IOOnm)、物理混合物（非洛地平與 三維有序大孔淀粉）及非洛地平-三維有序大孔淀粉（1: 1，1:3和1:5)樣品的差示掃描量 熱（DSC)圖；
[0031] (b)、100nm，200nm, 400nm, 800nm和1000 nm的三維有序大孔淀粉在以1:5載藥時的 差示掃描量熱（DSC)圖；
[0032] 圖4非洛地平原料藥、三維有序大孔淀粉、物理混合物（非洛地平與三維有序大孔 淀粉）及非洛地平-三維有序大孔淀粉（1:1，1:3和1:5)