用于增大活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒的粒度的方法
【專利說明】用于增大活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒的粒度的方法
[0001]本發(fā)明涉及用于增大活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒(crystalline microparticle)的方法，其中提供懸浮液，該懸浮液由d5(l值為0.5-5 μπι的活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒、用于(對(duì)于，for)所述活性物質(zhì)的溶劑和抗溶劑制備，其中所述活性物質(zhì)在溶劑-抗溶劑混合物中的溶解度為0.001-0.5重量％，將所述懸浮液進(jìn)行混合，在該過程期間測(cè)定(確定，determine)粒子(顆粒，particle)的d5(l值，將所述懸浮液進(jìn)一步混合并且隨后將所述活性物質(zhì)的微粒在本發(fā)明的框架中發(fā)現(xiàn)的不影響粒度的特定條件下濾出，再分散在抗溶劑中并且干燥。在過程期間測(cè)得的d5(l值用來控制粒子增大，其中依據(jù)測(cè)得的d 5(|值，通過調(diào)適混合時(shí)間和/或通過添加溶劑和/或抗溶劑調(diào)適活性物質(zhì)的溶解度，以使在該方法結(jié)束時(shí)的平均粒徑(d5(l值)比在方法開始時(shí)的d5(l值大至少0.03 μπι。本發(fā)明還涉及用于增大活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒的粒度的方法，其中第一批次的d5(l值用來控制第二批次的粒子粗化(coarsening)。此外，本發(fā)明涉及丙酸氟替卡松(fluticasone prop1nate)的粒子，其可以根據(jù)本方法獲得并且其具有1.0-1.5 ym的平均粒度d5(l和同時(shí)地跨度< 1.35的窄粒度分布及非結(jié)晶分?jǐn)?shù)(無定形部分，amorphous fract1n) < 0.5重量％的高結(jié)晶度。
[0002]對(duì)于粒度和粒度分布最佳地適合于藥物目的的活性物質(zhì)，存在著穩(wěn)定增加的需求。對(duì)此，經(jīng)常使用研磨法，然而研磨法導(dǎo)致不穩(wěn)定的且部分非結(jié)晶化的產(chǎn)品，其由于結(jié)構(gòu)上破壞特性而具有高的細(xì)晶粒(納米塵)分?jǐn)?shù)。結(jié)晶法由于它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)構(gòu)造上的操作模式而不具有這些缺點(diǎn)。此外，與研磨法的情況相比，它們經(jīng)常具有以更高精度并且處于更窄分布獲得所需的晶粒尺寸。
[0003]然而，對(duì)于某些藥物應(yīng)用，例如，對(duì)于用于肺部應(yīng)用的活性物質(zhì)，經(jīng)常期望通過結(jié)晶甚至更加精確且可再現(xiàn)地控制粒度和粒度分布。
[0004]通常，已知的結(jié)晶方法通過以下方式來達(dá)到此粒度:設(shè)置盡可能均勻的非常高的過飽和，其經(jīng)由與抗溶劑強(qiáng)烈混合(趕出法(drowning out))，同時(shí)施加機(jī)械能，如例如在WO 2009/131930中所描述的，或者隨后施加能量，如例如在WO 2005/046671中所描述的。為了避免不想要的晶體生長(zhǎng)和團(tuán)聚，使用添加劑(例如聚合物的纖維素衍生物或表面活性劑)。這對(duì)于某些藥物應(yīng)用可能是缺點(diǎn)，因?yàn)樗褂玫幕钚晕镔|(zhì)必須不含有這樣的添加劑。
[0005]這些方法的另外的缺點(diǎn)尤其是，由于高的過飽和水平，粒子形成以占優(yōu)勢(shì)地核形成定向方式發(fā)生，并且因此導(dǎo)致相對(duì)寬的粒度分布，并且產(chǎn)生該粒度分布所具有的精度和再現(xiàn)性受到限制。由于核形成速率對(duì)過飽和的指數(shù)性依賴性，在過程控制方面、在涉及設(shè)備的因素方面、而且也在原材料的質(zhì)量方面的輕微變化性都導(dǎo)致所得粒度的無法容忍的波動(dòng)或者批次間的變化(Hsien-Hsin Tung 等人，Crystallizat1n of Organic Compounds (有機(jī)化合物結(jié)晶)，Wiley，2009，第103-104頁)。這些技術(shù)的另外的問題是可擴(kuò)展性(scalability)。這是有風(fēng)險(xiǎn)的，尤其由于混合問題。
[0006]在某些藥物應(yīng)用中，對(duì)活性物質(zhì)的粒度和粒度分布的可再現(xiàn)性有非常高的要求。因此，必需將MDI吸入器的藥物性能(FP-細(xì)粒子分?jǐn)?shù))保持在某些容許極限內(nèi)。這可能意味著，例如，活性物質(zhì)的平均粒度(d5(l值)的批次間的變化可以最多為±0.05ym(在接近I μπι的值的情況下)。已知的研磨法和結(jié)晶法在此遇到它們的限制。
[0007]指定的研磨和結(jié)晶法也已經(jīng)用于丙酸氟替卡松(氟替卡松-17-丙酸酯)。丙酸氟替卡松用于肺部應(yīng)用，并且為此，應(yīng)當(dāng)具有在1-2 μπι的范圍內(nèi)的d5(l值、高結(jié)晶度和盡可能窄的粒度分布。
[0008]窄的粒度分布通常具有以下優(yōu)點(diǎn):活性物質(zhì)可以具有更仔細(xì)地靶向作用，因?yàn)樵谳^短時(shí)間段內(nèi)發(fā)生向身體中的釋放。此外，在肺部應(yīng)用的情況中，在粒度分布的邊界范圍中的粒子，即非常小和大的粒子，不具有平均尺寸的粒子的氣動(dòng)性質(zhì)，并因而在應(yīng)用期間不會(huì)到達(dá)肺的細(xì)小支氣管中。釋放的動(dòng)力學(xué)和生物利用度依賴于活性物質(zhì)的粒子的粒度、粒度分布和結(jié)晶度。
[0009]借助于噴射磨機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)微粉化技術(shù)是非常成問題的，特別是在比較軟的丙酸氟替卡松晶體的情況下。很困難地僅可能實(shí)現(xiàn)低于2 μπι的d5(l值。在其中這進(jìn)行實(shí)際管理的情況下，非結(jié)晶分?jǐn)?shù)特別大，且粒度分布的寬度顯示明顯高于2的跨度值。由于非結(jié)晶部分的再結(jié)晶，在藥物加工和應(yīng)用期間引起不受控且不想要的晶粒尺寸粗化(Murnane等，Crystallizat1n and crystallinity of fluticasone prop1nate(丙酸氟替卡松的結(jié)晶和結(jié)晶度)，Cryst.Growth&Design，第 8 卷，第 8 號(hào)，2008，第 2753-2764 頁)。為了克服微粉化的缺點(diǎn)，在文獻(xiàn)中建議了進(jìn)行結(jié)晶法，其中添加表面活性劑或聚合物作為生長(zhǎng)抑制劑(Murnane等，在上述引文中)。這些導(dǎo)致了在結(jié)晶度方面的改善，并導(dǎo)致了低于3 μπι的平均粒度。然而，另外的缺點(diǎn)是分布的寬度和缺乏能夠設(shè)置想要的粒度的精度。例如，經(jīng)由這些方法，都沒有獲得小于1.5的跨度值。此外，這些粒子總是被一定量的表面活性劑或生長(zhǎng)抑制劑所污染。
[0010]盡管可以使用DE 102008037025 Al的方法獲得d5(l值在1_2 μπι之間的丙酸氟替卡松的高度結(jié)晶微粒(其跨度值低于微粉化物(micixmizate)的跨度值)，但是該跨度值仍為1.7以上。
[0011]另一個(gè)問題是，丙酸氟替卡松以針狀形態(tài)(habit)從溶劑結(jié)晶(Murnane等，在上述引文中)。然而，對(duì)于藥物加工和應(yīng)用而言，針狀微粒有時(shí)具有不想要的性質(zhì)。例如，在肺部應(yīng)用的情況下，分散度也依賴于粒子的形態(tài)。在液體分散劑中，例如HFA134a，如在MDI (計(jì)量劑量吸入器)中使用的，丙酸氟替卡松粒子微粉化物和結(jié)晶的、針狀的丙酸氟替卡松的微晶傾向于形成聚集體(Murnane等，Investigat1ns into the Formulat1nof Metered Dose Inhalers of Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Prop1nateMicrocrystals (對(duì)沙美特羅昔萘酸醋和丙酸氟替卡松微晶的計(jì)量劑量吸入器的制劑的研宄);Pharmaceutical Research，第 25 卷，第 10 期，2008 年 10 月，第 2283-2291 頁)。這導(dǎo)致藥物有效劑量(FP分?jǐn)?shù))的減損。
[0012]因此，本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，并提供一種方法，利用該方法可以非常精確地制備想要的活性物質(zhì)粒度，并且該方法可以提供所能獲得的活性物質(zhì)的粒子的高結(jié)晶度和窄粒度分布。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供不具有現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)的氟替卡松粒子。
[0013]本發(fā)明的目的通過用于增大(enlarge)活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒的粒度的方法達(dá)成，所述方法包括以下步驟，其中
[0014](a)提供第一懸浮液，所述第一懸浮液由第一 d5(l值為0.5-5 μ m的活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒、用于所述活性物質(zhì)的溶劑和用于所述活性物質(zhì)的抗溶劑制備，其中所述活性物質(zhì)在所述第一懸浮液的溶劑-抗溶劑混合物中的溶解度為0.001-0.5重量％，
[0015](b)將所述第一懸浮液進(jìn)行混合，
[0016](c)測(cè)定(或確定)在所述第一懸浮液中所包含的活性物質(zhì)的微粒的d5(l值至少一次，其中獲得第二 ‘值，
[0017](d)將所述第一懸浮液進(jìn)一步混合，
[0018](e)濾出(filter off)所述第一懸浮液，其中形成濾餅，將其(濾餅)用用于所述活性物質(zhì)的抗溶劑洗滌，其中在所述濾出期間，在濾餅的上側(cè)和下側(cè)之間存在< 500毫巴(mbar)的壓力差(differential pressure)，并且相對(duì)于所述濾餅的總質(zhì)量，不使所述濾餅脫水(除濕或干燥，dehydrate)至低于80重量％抗溶劑，隨后將所獲得的濾餅懸浮在抗溶劑中，其中獲得第二懸浮液并且測(cè)定所述第二懸浮液的活性物質(zhì)的微粒的d5(l值，其中獲得第三d5Q值，
[0019]其中，依據(jù)(dependent on)所述第二 d5(l值，將所述第一懸浮液的總混合時(shí)間選擇在I至72h之間，和/或通過添加溶劑和/或抗溶劑，將所述活性物質(zhì)在所述第一懸浮液的所述溶劑-抗溶劑混合物中的溶解度調(diào)節(jié)在0.001至0.5重量％之間，以使所述第三d5Q值比所述第一 d5(l值大至少0.03 μ m，和
[0020](f)隨后將所述第二懸浮液的活性物質(zhì)的微粒進(jìn)行干燥。
[0021 ] 所述目的還通過用于增大活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒的粒度的方法達(dá)成，所述方法包括以下步驟，其中
[0022]在批次A中，
[0023](a)提供第一懸浮液，所述第一懸浮液由第一 d5(l值為0.5-5 μπι的活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒、用于所述活性物質(zhì)的溶劑和用于所述活性物質(zhì)的抗溶劑制備，其中所述活性物質(zhì)在所述第一懸浮液的溶劑-抗溶劑混合物中的溶解度為0.001-0.5重量％，
[0024](b)將所述第一懸浮液進(jìn)行混合，
[0025](C)任選地測(cè)定在所述第一懸浮液中所包含的活性物質(zhì)的微粒的CU直，其中獲得第二 d5(l值，將所述第一懸浮液進(jìn)一步混合，和
[0026](d)隨后濾出所述第一懸浮液，其中形成濾餅，將所述濾餅用用于所述活性物質(zhì)的抗溶劑洗滌，其中在所述濾出期間，在濾餅的上側(cè)和下側(cè)之間存在< 500毫巴的壓力差，并且相對(duì)于所述濾餅的總質(zhì)量，不使所述濾餅脫水至低于80重量％抗溶劑，隨后將所獲得的濾餅懸浮在抗溶劑中，其中獲得第二懸浮液，并且測(cè)定所述第二懸浮液的活性物質(zhì)的微粒的d5(l值，其中獲得第三d 5Q值，
[0027]在批次B中，
[0028](a)提供第一懸浮液，所述第一懸浮液由第一 d5(l值為0.5_5 μ m的活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒、用于所述活性物質(zhì)的溶劑和用于所述活性物質(zhì)的抗溶劑制備，其中所述活性物質(zhì)在所述第一懸浮液的溶劑-抗溶劑混合物中的溶解度為0.001-0.5重量％，并且其中在批次B中使用與在批次A中相同的活性物質(zhì)、相同的