固體劑型的制作方法
【專利說明】固體劑型 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及適合于向受試者施用的劑型。優(yōu)選地，所述固體劑型具有快速溶出速 率。
[0002] 背景
[0003] 片劑是一種用以通過經(jīng)口施用來向人類遞送活性劑的常見劑型。通過例如舌下粘 膜的口腔粘膜的藥物遞送允許速溶藥物通過頸靜脈直接簡單擴散至全身性循環(huán)中而被吸 收，從而繞過胃腸道和肝首過效應。舌下途徑通常產生快速且可靠的作用發(fā)生，并且更適于 速溶劑型。
[0004] 在醫(yī)學領域中對在口腔中具有快速溶出速率的劑型存在未滿足的需要。用以克服 與固體劑型相關的問題的先前嘗試包括泡騰片劑、膜劑、可咀嚼片劑、崩解劑和芯吸劑。這 些劑型特別適用于難以吞咽的患者，例如兒童和年長人員。存在用于制備此類劑型的若干 技術，包括冷凍干燥、噴霧干燥、片劑模制和片劑壓制。
[0005] 冷凍干燥方法已用于制備速溶固體劑型。視制造方法而定，獲得的產品的特征在 于具有活性劑均質分散于支撐基質（即甘露糖醇、甘氨酸、乳糖、明膠等）中的高度多孔微 結構。這個技術產生快速溶解于水中或口腔中的產品；然而，它的物理結構的不良物理完整 性嚴重限制進一步制造操作，如形成泡罩包裝。此外，冷凍干燥技術在制造所述劑型方面具 有高生產成本，因為各冷凍干燥循環(huán)的持續(xù)時間漫長（通常24至48小時）。工業(yè)廠房的復 雜性是不利于大規(guī)模使用這個技術來開發(fā)速溶片劑的另一重要因素。此外，作為各冷凍干 燥循環(huán)的直接后果的熱沖擊可能會物理改變微囊化粒子的外部膜的物理化學性質。
[0006] 在冷凍干燥方法中，明膠和其它明膠相關材料已用于配制呈速溶劑型的藥劑。明 膠是載體或結構形成劑，并且它通常用于制備廣泛范圍的藥物的速溶形式。明膠對劑型提 供強度，因此防止劑型破裂和崩裂。這在劑型自泡罩包裝移除時尤其是問題。明膠在藥物 自劑型快速溶解方面是有利的，因為一旦劑型被放置在口腔中，它即提供劑型的快速溶解。
[0007] 明膠是一種通過部分水解動物膠原組織，如皮膚、肌腱、韌帶和骨獲得的蛋白質。 然而，關于哺乳動物源性明膠的一個重大問題是它具有清淡口味。這導致速溶劑型需要使 用甜味劑和調味劑來掩藏和掩蔽明膠組分的口味。關于常規(guī)哺乳動物源性明膠的另一問題 是它需要使用熱量來影響明膠溶解。這個額外步驟給制造過程添加時間和成本。
[0008] 關于使用明膠基材料作為速溶劑型基質的另一問題是明膠可使溶液的粘度隨時 間增加。這可導致加工困難。此外，明膠可在保持期間導致與明膠溶液相關的均質性和沉 降問題。明膠制劑的其它缺點包括易于細菌生長，并且一些個體厭惡它來自動物來源的事 實。
[0009] 已用于在速溶劑型中替換明膠的其它試劑是淀粉和改性淀粉。關于淀粉的一個問 題是它在口中時對于患者而言具有顆粒感，并且可導致患者不滿。許多改性淀粉也會導致 這個問題。此外，它們是昂貴的。
[0010] 氯胺酮（Ketamine)是一種僅被核準用于靜脈內注射的速效全身性麻醉劑。近年 來，對它在非麻醉劑量下用作急性和慢性疼痛管理中的輔助物的關注已日益增加。它的疼 痛改進性質是歸因于它非競爭性結合苯環(huán)己哌啶（phencyclidine)結合位點而對N-甲 基-D-天冬氨酸（NMDA)受體的拮抗作用。當在亞麻醉水平下施用時，氯胺酮有效產生鎮(zhèn)痛， 并且也顯示阿片類節(jié)約活性，但對在此背后的機理仍然了解不充分。氯胺酮的止痛功效與 它對N-甲基-D-天冬氨酸受體介導的疼痛促進和對有害刺激物起反應的腦結構的活性降 低的抑制作用充分相關。因此，它在管理急性疼痛方面的效用是受關注的。盡管胃腸外施 用氯胺酮可能提供幾乎即時疼痛減輕，但這個途徑可不適于或便于患者。
[0011] 環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP)5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是一類降低平滑肌中的 cGMP降解水平，從而導致平滑肌松弛和血流增加的化合物。最熟知的環(huán)狀單磷酸鳥苷 (cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是昔多芬（sildenafil)，具體來說是檸檬酸昔多芬或 Viagra?。昔多芬通常是在性交之前約30分鐘至4小時以片劑形式服用。然而，較快起效 性遞送昔多芬或其它環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP)5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑可為有利的，特 別是在它們作為肺高血壓的治療劑的其它用途時。
[0012] 腎上腺素是一種用于治療許多病狀的激素和神經(jīng)遞質，所述病狀包括：心臟停搏 和導致心搏出量減弱或缺乏的其它心臟節(jié)律障礙；過敏；淺表流血；以及哮喘、支氣管痙攣 和哮吼。腎上腺素常通過自動注射器遞送系統(tǒng)來遞送；然而，用于快速遞送的替代性遞送系 統(tǒng)可有利于不能安全施用自動注射器者（如兒童和不熟悉自動注射器裝置的照顧兒童者） 和不希望使用所述裝置者。
[0013] 因此，在本領域中對通過經(jīng)口施用向患者遞送生物活性物質，如N-甲基-D-天冬 氨酸受體拮抗劑、腎上腺素或環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑的速溶 劑型存在需要，其中所述劑型在所述患者的口腔中快速溶解，并且其中所述劑型不使用大 量哺乳動物明膠。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種適合于在口腔中釋放生物活性物質的固體劑 型，其中所述劑型包含：
[0016] (a)至少一種生物活性物質，和
[0017] (b)至少一種基質形成劑，其中所述劑型在口腔中基本上溶解。
[0018] 優(yōu)選地，固體劑型是速溶固體劑型。
[0019] 優(yōu)選地，生物活性物質選自包含以下的清單：至少一種環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP)5 型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑、結合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質、和N-甲 基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。優(yōu)選地，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑選自包含以下的清 單：右美沙芬（dextromethorphan)、右啡燒（dextrorphan)或氯胺酮。優(yōu)選地，結合一種或 多種腎上腺素能受體的活性物質是腎上腺素（adrenaline)(腎上腺激素（印in印hrine)) 或腎上腺素鹽。優(yōu)選地，環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是昔多芬或 其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，昔多芬鹽是檸檬酸昔多芬。
[0020] 優(yōu)選地，劑型適合于不在口腔中留下所述劑型的可由患者檢測到的殘余物。
[0021] 優(yōu)選地，劑型在口腔中快速崩解，并且允許速溶生物活性物質通過穿過口腔粘膜 擴散并直接擴散至全身性血液循環(huán)系統(tǒng)中而被吸收。通過這個方法，肝首過效應得以避免。 優(yōu)選地，劑型適合于通過頸靜脈直接遞送至全身性循環(huán)中，從而繞過胃腸道和肝首過效應。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用以產生本發(fā)明的固體劑型的方法，其包括以 下步驟：
[0023] (a)組合至少一種基質形成劑與生物活性物質以形成均質混合物；以及
[0024] (b)冷凍干燥所述混合物以制備本發(fā)明的固體劑型。
[0025] 優(yōu)選地，所述方法是一種用以產生速溶固體劑型的方法。
[0026] 優(yōu)選地，生物活性物質選自包含以下的清單：至少一種環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP)5 型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑、結合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質、和N-甲 基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。優(yōu)選地，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑選自包含以下的清 單：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。優(yōu)選地，結合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質是腎 上腺素或腎上腺素鹽。優(yōu)選地，環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是昔 多芬或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，昔多芬鹽是檸檬酸昔多芬。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，其包括：
[0028] (a)固體劑型，其中所述劑型包含：
[0029] ⑴至少一種生物活性物質，和
[0030] (ii)至少一種基質形成劑，以及
[0031] (b)它的使用說明書
[0032] 其中所述劑型在口腔中基本上溶解。優(yōu)選地，固體劑型是速溶固體劑型。優(yōu)選 地，生物活性物質選自包含以下的清單：至少一種環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP)5型磷酸二酯酶 (PDE5)抑制劑、結合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質、和N-甲基-D-天冬氨酸受體 拮抗劑。優(yōu)選地，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑選自包含以下的清單：右美沙芬、右啡烷 或氯胺酮。優(yōu)選地，結合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質是腎上腺素或腎上腺素鹽。 優(yōu)選地，環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是昔多芬或其藥學上可接受 的鹽。優(yōu)選地，昔多芬鹽是檸檬酸昔多芬。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供適合于在口腔中釋放至少一種環(huán)狀單磷酸鳥苷 (cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑的固體劑型，其中所述劑型包含：
[0034] (a)至少一種環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑；和
[0035] (b)至少一種基質形成劑；
[0036] 其中所述劑型在口腔中基本上溶解。優(yōu)選地，固體劑型是速溶固體劑型。優(yōu)選地， 環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是昔多芬或其藥學上可接受的鹽。優(yōu) 選地，昔多芬鹽是檸檬酸昔多芬。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種適合于在口腔中釋放結合一種或多種腎上腺素 能受體的活性物質的固體劑型，其中所述劑型包含：
[0038] (a)結合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質；和
[0039] (b)至少一種基質形成劑；
[0040] 其中所述劑型在口腔中基本上溶解。優(yōu)選地，固體劑型是速溶固體劑型。優(yōu)選地， 結合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質是腎上腺素或腎上腺素鹽。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種適合于在口腔中釋放N-甲基-D-天冬氨酸受體 拮抗劑的固體劑型，其中所述劑型包含：
[0042] (a) N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；和
[0043] (b)至少一種基質形成劑；
[0044] 其中所述劑型在口腔中基本上溶解。優(yōu)選地，固體劑型是速溶固體劑型。優(yōu)選地， N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑選自包含以下的清單：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包含適合于在口腔中釋放生物活性物質的固體 劑型的干膠片（wafer)。優(yōu)選地，固體劑型是速溶固體劑型。優(yōu)選地，生物活性物質選自包 含以下的清單：至少一種環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑、結合一種 或多種腎上腺素能受體的活性物質、和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。優(yōu)選地，N-甲 基-D-天冬氨酸受體拮抗劑選自包含以下的清單：右美沙芬、右啡烷或氯胺酮。優(yōu)選地，結 合一種或多種腎上腺素能受體的活性物質是腎上腺素或腎上腺素鹽。優(yōu)選地，環(huán)狀單磷酸 鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是昔多芬或其藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，昔多 芬鹽是檸檬酸昔多芬。干膠片可伴有它的使用說明書。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包含本發(fā)明的固體劑型的藥物組合物。優(yōu)選地， 固體劑型是速溶固體劑型。
[0047]發(fā)明的公開內容[0048]固體劑型
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種適合于在口腔中釋放生物活性物質的固體劑 型，其中所述劑型包含：
[0050] (a)至少一種生物活性物質，和
[0051] (b)至少一種基質形成劑，
[0052] 其中所述劑型在口腔中基本上溶解。
[0053] 優(yōu)選地，固體劑型是速溶固體劑型。優(yōu)選地，生物活性物質選自包含以下的清單： 至少一種環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑、結合一種或多種腎上腺素 能受體的活性物質、和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。
[0054] 優(yōu)選地，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑選自包含以下的清單：右美沙芬、右啡烷 或氯胺酮。如果拮抗劑是氯胺酮，那么氯胺酮優(yōu)選是氯胺酮鹽，如鹽酸氯胺酮。在一個實施 方案中，氯胺酮是呈R對映異構體和S對映異構體的外消旋混合物形式。優(yōu)選地，氯胺酮是 兩種對映異構體R -(-)和S_(+)的混合物。
[0055] 優(yōu)選地，結合一種或多種腎上腺素能受體的生物活性物質是腎上腺素或腎上腺素 鹽。
[0056] 優(yōu)選地，環(huán)狀單磷酸鳥苷（cGMP) 5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑是昔多芬或其藥學 上可接受的鹽。優(yōu)選地，昔多芬鹽是檸檬酸昔多芬。
[0057] 在一個實施方案中，生物活性物質是以選自由以下組成的組的以固體劑型的干重 計的量存在：以劑型的干重計，0.01至95重量％ ;0. 1至75重量％以及1至45重量％。
[0058] 優(yōu)選地，劑型在口腔中快速崩解，并且允許速溶生物活性物質通過穿過口腔粘膜 擴散并直接擴散至全身性血液循環(huán)系統(tǒng)中而被吸收。通過這個方法，肝首過效應得以避免。 優(yōu)選地，劑型適合于通過頸靜脈直接遞送至全身性循環(huán)中，從而繞過胃腸道和肝首過效應。
[0059] 就"速溶"來說，它優(yōu)選是指一旦放置在口腔中，劑型即在選自由以下組成的組的 時間段內基本上溶解：在施用劑型之后小于2分鐘；小于1分鐘；小于50秒；小于40秒；小 于30秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7. 5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒； 以及小于2秒。優(yōu)選地，速溶劑型的溶出速率高于常規(guī)劑型的溶出速率。
[0060] 更優(yōu)選地，一旦放置在口腔中，"速溶"固體劑型即在選自由以下組成的組的時間 段內完全溶解：在施用劑型之后小于2分鐘；小于1分鐘；小于50秒；小于40秒；小于30 秒；小于20秒；小于15秒；小于10秒；小于7. 5秒；小于5秒；小于4秒；小于3秒；以及 小于2秒。
[0061] 就"基本上"來說，它是指在所選時間段內至少60%的速溶劑型已在口腔中溶解。 優(yōu)選地，在所選時間段內至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%或98% 的速溶劑型已在口腔中溶解。最優(yōu)選地，在所選時間段內至少99%的速溶劑型已在口腔中 溶解。
[0062]在本發(fā)明的一高度優(yōu)選實施方案中，在施用之后不存在本發(fā)明的劑型的可由患者 檢測到的剩余殘余物。優(yōu)選地，在向患者經(jīng)口，優(yōu)選舌下施用之后，劑型完全溶解。因此，受 試者不具有吞咽劑型的迫切要求。具體來說，藥物組合物可例如被設計來供經(jīng)頰或舌下遞 送。
[0063] ?活性劑
[0064] 生物活性物質包括活性化合物和供獸醫(yī)學和人使用的化合物，如但不限于：藥物 活性物、藥物營養(yǎng)品、藥物化妝品、化妝品、補充性藥品、天然產物、食物、維生素、營養(yǎng)物、生 物制劑、氨基酸、蛋白質、肽、核苷酸和核酸。在一優(yōu)選形式中，生物活性物質適合于經(jīng)口施 用。
[0065]在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案中，生物活性物質是有機化合物。在本發(fā)明的一高度 優(yōu)選實施方案中，生物活性物質是供人使用的有機、治療活性化合物。在本發(fā)明的另一實 施方案中，生物活性物質是無機化合物。當生物活性物質是藥物時，它可具有中性種類、堿 性或酸性以及酸或堿的鹽。本發(fā)明不限于任何藥物特定類別、應用類型、化學類型或功能分 組。
[0066] 生物活性物質通常是本領域技術人員需要其經(jīng)口施用的快速溶解改進的藥劑。生 物活性物質可為常規(guī)活性劑或藥物。
[0067]適用于本發(fā)明的生物活性物質的實例包括活性物、生物制劑、氨基酸、蛋白質、肽、 核苷酸、核酸及其類似物、同源物和第一級衍生物。生物活性物質可選自多種已知類別的 藥物，包括然而不限于：抗肥胖癥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質類固醇、彈 性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤學療法、止吐劑、止痛劑、心血管劑、抗炎劑（如NSAID和 C0X-2抑制劑）、驅蟲劑、抗心律不整劑、抗生素（包括青霉素）、抗凝劑、抗抑郁劑、抗糖尿 病劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗毒蕈堿劑（antimuscarinic agent)、抗分支桿菌 劑、抗贅生劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑（安眠劑和安定藥）、 收斂劑、a -腎上腺素能受體阻斷劑、0 -腎上腺素受體阻斷劑、血液產品和替代物、心臟肌 力劑、造影介質、咳嗽抑制劑（祛痰劑和粘液溶解劑）、診斷劑、診斷成像劑、利尿劑、多巴胺 能劑（抗帕金森氏病劑）、止血劑、免疫劑、脂質調控劑、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、副甲 狀腺降血鈣素（calcitonin)和雙膦酸鹽、前列腺素、放射藥物、性激素（包括類固醇）、抗變 態(tài)反應劑、刺激劑和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺劑、血管舒張劑和黃嘌呤類。
[0068]對生物活性物質的這些類別和各類別內的一列物質的描述可見于'The Extra Pharmacopoeia,,第 31 版（The Pharmaceutical Press, London, 1996)和 <Physician, s Desk Reference'（第60版，2005)中，所述文獻均以引用的方式明確并入本文且為本領域 技術人員所熟悉。活性劑可商購獲得和/或可通過本領域中已知的技術來制備。
[0069] 另外，適合生物活性物質的實例包括然而不限于下列那些：
[0070] ?止痛劑和抗炎劑：阿洛潑林（aloxiprin)、金諾芬（auranofm)、阿扎丙 酮（azapropazone)、貝諾醋（benorylate)、二氟苯水楊酸（diflunisal)、依托度 酸（etodolac)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬 |丐（fenoprofen calcim)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、吲噪美辛（indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、 甲氯滅酸（meclofenamic acid)、甲滅酸（mefenamic acid)、萘普酮（nabumetone)、萘 普生（naproxen)、奧沙普秦（oxaprozin)、輕保泰松（oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮 (phenylbutazone)、吡羅昔康（piroxicam)、舒林酸（sulindac)D
[0071] ?驅蟲劑：阿苯達挫（albendazole)、輕萘酸辛芬寧（bephenium hydroxynaphthoate)、坎苯達挫（cambendazole)、二氯芬（dichlorophen)、伊維菌 素（ivermectin)、甲苯咪挫（mebendazole)、輕胺硝喹（oxamniquine)、奧吩達挫 (oxfendazole)、雙輕萘酸奧克太爾（oxantel embonate)、吡喹酮（praziquantel)、雙輕萘 酸噻啼啶（pyrantel embonate)、噻苯咪挫（thiabendazole) 〇
[0072]?抗心律不整劑:鹽酸胺碘達降(amiodarone HC1)、二異丙吡胺（disopyramide)、 乙酸氟卡胺（flecainide acetate)、硫酸奎尼?。╭uinidine sulphate) 〇
[0073]?抗細菌劑：苯明青霉素(benethamine penicillin)、西諾沙星（cinoxacin)、 鹽酸環(huán)丙沙星（ciprofloxacin HC1)、克拉霉素（clarithromycin)、氯苯吩嗪 (clofazimine)、氯挫西林（cloxacillin)、地美環(huán)素（demeclocycline)、多西環(huán) 素（doxycycline)、紅霉素（erythromycin)、乙硫異煙胺（ethionamide)、亞胺培 南（