一種藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】一種藥物組合物
[0001] 概括而言，本發(fā)明涉及明膠軟膠囊，特別是含有藥物制劑的明膠軟膠囊，所述藥物 制劑包含游離酸形式的D-3多不飽和脂肪酸，所述明膠軟膠囊用于治療包括慢性炎癥性 疾病、血脂異常、高甘油三脂血癥、哮喘、躁郁癥和腫瘤疾病在內(nèi)的多種疾病。所述明膠軟 膠囊特別應(yīng)用于治療：人"中度"高甘油三脂血癥，即血漿甘油三酯濃度約為200至500mg/ dl (毫克/分升）且在接受抑制素（statin)治療的人；或者人"重度"高甘油三脂血癥，即 血漿甘油三酯濃度至少為500mg/dl的人。
[0002] 明膠是具有高分子量的水溶性蛋白質(zhì)的非均勻混合物，所述蛋白質(zhì)從許多膠原蛋 白的來(lái)源提取而來(lái)，如牛骨頭和皮、豬皮或魚(yú)皮。更廣泛地講，明膠分為兩類，根據(jù)提取方式 而分為A型明膠和B型明膠。
[0003] 根據(jù)"明膠加工"（美國(guó)國(guó)家有機(jī)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)技術(shù)顧問(wèn)團(tuán)審議；2002年3月1日）， A型明膠是通過(guò)酸預(yù)處理工藝提取的，并且豬明膠通常（但非必需）通過(guò)這種方法提取。在 豬明膠來(lái)自豬皮的情況下，所述豬皮通常是脫毛和脫脂的，且使得到的皮通過(guò)切碎機(jī)或碎 澄機(jī)（macerator)以將皮切成均勾尺寸。然后將所述皮在pH為1至4的食品級(jí)無(wú)機(jī)酸（例 如鹽酸、磷酸或硫酸）中浸泡8至30小時(shí)。然后將所述酸處理的豬皮用水清洗以除去雜質(zhì) 并用熱水提取。將提取物通過(guò)陰離子-陽(yáng)離子交換柱過(guò)濾以減少灰分和無(wú)機(jī)物含量。將所 述明膠提取物真空濃縮或超濾至濃度為15 %至35%，過(guò)濾并調(diào)節(jié)pH值至3. 5到6之間，然 后蒸發(fā)至50%的固體。將殘留物冷凍、擠出、干燥并研磨至所需的粒子尺寸，然后包裝。牛 A型明膠和魚(yú)A型明膠也是已知的。
[0004] B型明膠是通過(guò)堿預(yù)處理工藝提取的，并且牛明膠通常是通過(guò)這種方法（同上）提 取的。將骨頭粉碎、烹煮、離心并干燥。在提取明膠前將提取的骨頭脫脂，并用4%至6%的 鹽酸進(jìn)行5至7天的去礦物質(zhì)處理。將骨膠原用水反復(fù)清洗以除去雜質(zhì)，然后用1%至4% 的石灰（氫氧化鈣）漿料處理以將PH值調(diào)至約12并保持35至70天的攪拌時(shí)間，然后石 灰每周更換以除去非膠原組分。然后將所述骨膠原清洗并加入無(wú)機(jī)酸以中和過(guò)量的石灰并 調(diào)節(jié)PH值至3。在所有的清洗操作后的最終pH值在5至7之間。然后用去礦物質(zhì)的熱水 提取所述明膠。液態(tài)明膠溶液可通過(guò)纖維素/硅藻土片和框式過(guò)濾器過(guò)濾，并用陰離子-陽(yáng) 離子樹(shù)脂床去離子化。樹(shù)脂溶液蒸發(fā)至15%至45%的濃度。將濃縮的明膠過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH 值至5到7之間，消毒，冷卻并風(fēng)干。然后將其研磨至所需尺寸并包裝。堿性工藝可能需要 多達(dá)20周。
[0005]明膠用于例如封裝各種食品和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品，特別是用于口服給藥的藥物制劑的藥 品?？上蛎髂z中加入塑化劑（如甘油）以生產(chǎn)明膠軟膠囊?？捎眉兹┖推渌╊愑不髂z 膠囊，并使它們能夠從胃通至腸。大部分的明膠軟膠囊由B型明膠，尤其是牛B型明膠制得。 [0006]D-3 ( 即-3"或"n-3"）多不飽和脂肪酸，如順式-5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯 酸化20:511-3;1?4"也稱作二十碳五烯酸）或順式-4,7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸 (C22:6n-3 ;"DHA"又稱二十二碳六烯酸），公知可用于治療炎癥性腸疾?。ɑ?IBD"）（例 如參見(jiàn)EP0244832A、EP0289204A、EP0311091和W093/21912A，其公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式引 入本文）。
[0007] W096/36329A(Buser等人；公開(kāi)于1996年11月21日）示例了包含衍生自魚(yú)油的 脂肪酸制劑（"Pur印a"）的明膠硬膠囊，所述脂肪酸制劑包含42. 4重量％游離酸形式的 EPA和19. 9重量％游離酸形式的DHA。所述制劑還包含其他游離脂肪酸，包括0. 5重量％ "〇22:5"（一種二十二碳五烯酸）。該文獻(xiàn)沒(méi)有規(guī)定022:5脂肪酸是〇-3多不飽和脂肪酸還 是D-6(即〃《-6〃或〃n-6〃）多不飽和脂肪酸。每個(gè)膠囊都涂覆有Eudragit?NE 30-D (其 是包括平均分子量為約800, 000的聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯）的中性聚丙烯酸酯 材料）薄膜。所述膠囊通過(guò)胃，并在小腸中分解以釋放內(nèi)容物。結(jié)果顯示通過(guò)經(jīng)口施用這 種涂覆膠囊可以防止克羅恩氏病（Crohn's disease)的臨床復(fù)發(fā)。
[0008] US2870062A(Scherer等人；1959年1月20日公開(kāi)）公開(kāi)了"標(biāo)準(zhǔn)明膠膠囊"與易 潮解或吸濕性的化學(xué)品（例如封裝在內(nèi)部的液態(tài)非離子去污劑、強(qiáng)酸鹽和強(qiáng)堿鹽、氯化膽 堿和水合氯醛）接觸時(shí)發(fā)生分解。US2870062A公開(kāi)了由特定選擇的具有低粘度和高凝膠強(qiáng) 度的明膠（由酸處理的骨頭前體制備）制得的膠囊的應(yīng)用。這種膠囊在與易潮解或吸濕性 化學(xué)品接觸時(shí)似乎未分解。
[0009] EPO100052A(Yu ; 1984年2月8日公開(kāi)）公開(kāi)了包含PGE類前列腺素脂肪酸組合 物的明膠軟膠囊。對(duì)比研宄似乎表明由B型明膠制得的明膠軟膠囊加速了前列腺素組合物 的降解，而由A型明膠制得的明膠軟膠囊保留了其中溶解有所述前列腺素脂肪酸的溶劑的 穩(wěn)定作用。
[0010] US6234464B (Krumbholz等人；2001年5月22日公開(kāi)）公開(kāi)了微膠囊化的不飽和 脂肪酸或脂肪酸化合物或其混合物。微膠囊的壁具有兩層。內(nèi)層由骨明膠（A明膠或B明 膠）、酪蛋白或藻酸鹽或它們的衍生物或鹽組成，外層由B明膠、阿拉伯樹(shù)膠、果膠或殼聚糖 或它們的衍生物或鹽組成。所述不飽和脂肪酸可以是D-3脂肪酸或其乙酯或其甘油酯。 US6234464A示例了微膠囊化的95% EPA乙酯，其中各膠囊的壁包括A明膠/阿拉伯樹(shù)膠、 A明膠/果膠或A明膠/B明膠的內(nèi)/外層組合。
[0011] W02005/079853A(Buser等人；2005年9月1日公開(kāi)）示例了一種包含游離脂肪酸 制劑的明膠軟膠囊，所述游離脂肪酸制劑包含量為所述制劑的50重量％至60重量％的游 離酸形式的EPA和量為所述制劑的20重量％至30重量％的游離酸形式的DHA。明膠殼中 的明膠組分是豬A型明膠。該文獻(xiàn)公開(kāi)了包含游離脂肪酸的明膠軟膠囊（其中明膠殼中的 明膠組分是B型明膠）可以隨著時(shí)間發(fā)生硬化，而且這種硬化增加了所述膠囊的分解時(shí)間 并減少了它們的保質(zhì)期。該文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)表明，與牛B型明膠軟膠囊不同，豬A型明膠軟膠 囊的分解時(shí)間并沒(méi)有隨著測(cè)量時(shí)間顯著增加，因此通過(guò)使用豬A型明膠代替牛B型明膠可 以提高所述膠囊的保質(zhì)期。
[0012] 現(xiàn)已表明（例如，見(jiàn)US2013/0177643A) D-3多不飽和脂肪酸，順 式-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳五烯酸（C22:5n-3 ;〃DPA〃也稱作二十二碳五烯酸）會(huì)對(duì)衍生 自魚(yú)油的D-3脂肪酸的療效有很大影響。然而，發(fā)明人預(yù)計(jì)DPA的游離酸形式會(huì)導(dǎo)致明膠 軟膠囊（其中膠囊殼中的明膠組分是B型明膠）的硬化。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了包括封裝有藥物制劑的軟質(zhì)明膠殼的明 膠軟膠囊，所述制劑包含量為制劑的25重量％至99重量％的游離酸形式的順 式-5,8，11，14，17-二十碳五烯酸化20:511-3 ;/'^^〃），和量為制劑的1重量％至75重量％ 的游離酸形式的順式-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳五烯酸（C22:5n-3 ;〃DPA〃），其中所述殼包 含由豬A型明膠和至少一種其他明膠組成的明膠組分，所述豬A型明膠存在的量不超出所 述明膠組分的約75重量％。
[0014] 所述豬A型明膠通常存在的量為所述明膠組分的不大于約70重量％，如不大于所 述明膠組分的65重量％。在某些實(shí)施方案中，所述豬A型明膠存在的量為不大于約60重 量％，如不大于所述明膠組分的約55重量％。在某些實(shí)施方案中，所述豬A型明膠存在的 量為不大于約50重量％，如不大于所述明膠組分的約45重量％或不大于所述明膠組分的 約40重量％。
[0015] 所述豬A型明膠通常存在的量為不少于所述明膠組分的約10重量％，如不少于所 述明膠組分約15重量％或不少于約20重量％。在某些實(shí)施方案中，所述豬A型明膠存在 的量不少于約25重量％。
[0016] 所述明膠組分包括至少一種可選自其他A型明膠（如牛A型明膠和魚(yú)A型明膠） 和B型明膠的其他明膠。優(yōu)選地，至少一種其他明膠是B型明膠。
[0017] 明膠組分優(yōu)選是B型明膠和豬A型明膠的二元混合物。
[0018] B型明膠可以來(lái)自任何合適的來(lái)源，但優(yōu)選為牛B型明膠。
[0019] 所述游離酸形式的DPA通常存在于制劑中的量至少為所述制劑的2重量％，例如 至少為所述制劑的3重量％或4重量％。
[0020] 所述游離酸形式的DPA通常存在于制劑中的量為不大于所述制劑的約50重量％， 例如為不大于所述制劑的約25重量％。在某些實(shí)施方案中，所述游離酸形式的DPA存在于 所述制劑中的量不大于約10重量％，如不大于所述制劑的約8重量％。
[0021] 在某些實(shí)施方案中，所述游離酸形式的DPA存在于所述制劑中的量為約3重量％ 至約7重量％，例如在所述制劑中的量為約4重量％至6重量％。
[0022] 所述游離酸形式的EPA通常存在于所述制劑中的量為約45重量％至99重量％， 例如在制劑中的量為約45重量％至約65重量％。
[0023] 所述制劑通常包括量為占所述制劑約15重量％至約25重量％的游離酸形式的 DHA0
[0024] 在某些實(shí)施方案中，所述制劑包括游離酸形式的EPA和游離酸形式的DHA，兩者總 量合計(jì)占所述制劑的約60重量％至約90重量％。
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