治療的化合物的制作方法
【專利說明】治療的化合物
[0001]發(fā)明的優(yōu)先權(quán) 本申請要求2012年7月25日申請的美國臨時申請61/675, 665和2012年10月31日 申請的美國臨時申請61/720, 785的優(yōu)先權(quán)。每個這些臨時申請的全部內(nèi)容通過引證結(jié)合 到本文中作為參考。
[0002]與聯(lián)邦咨金研究有關(guān)的說明 本發(fā)明受到政府資助（Grant Number ROl CA109208)，由 The National Institutes of Health授權(quán)。政府對本發(fā)明擁有某些權(quán)利。
[0003]發(fā)明背景 由于海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)新穎性、功能差異性和有效的生物活性，所以，它們是相當(dāng) 重要的產(chǎn)物。具體而言，由于海生大環(huán)內(nèi)酯具有非常吸引人的分子結(jié)構(gòu)和有效的抗癌活 性，所以，它們?yōu)榇蠹宜熘▍⒁奞i，Y. ; Ma，S. 6； 399;以 及 Bhatnagar, I.，等人，ifer. /?-??1 2010，次 2702)。從深水海生海綿 Neosiphonia superstes中分離出極少數(shù)量的兩種海產(chǎn)品大環(huán)內(nèi)醋Superstolides A(I)和B(2)(參見 D'Auria, M. V.，等人，J 1994，7761，6658;以及 D'Auria, M. V 等 人，7；他己1994，死1595)。利用大量的光譜方法，測定了它們的絕對結(jié)構(gòu)。這 兩個分子的結(jié)構(gòu)新穎性的特點(diǎn)在于：與功能化的順式-萘烷連接的獨(dú)特的16元環(huán)內(nèi)酯 (macrolactone)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物：
其中： 環(huán)A是5-7元單環(huán)或8-12元雙環(huán)的飽和、部分不飽和或芳香碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，其任選 被一個或多個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代：羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲氧基、（Ci-Q)烷 基、（CrQ)烷氧基、（CrQ)烷?；?、（Q-C；)烷氧羰基或（C3-C6)環(huán)烷基，其中，（C3-C6)環(huán)烷 基和沁-(：6)烷基任選被一個或多個OH、SH、鹵素或N(Ra)2取代； R5是H、羥基、巰基（SH)、鹵素、N(Ra)2或（(：「(；）烷基，其中，（Q-C；)烷基任選被一個或 多個羥基、巰基、鹵素、或N(Ra)2取代；或當(dāng)不要求它滿足與它相連接的環(huán)A原子的化合價(jià)要 求時，R5不存在； 一一所代表的鍵是雙鍵，并且R6是H;或一一所代表的鍵是單鍵，并且R6是羥基、H或 _2; R7是H、（C3-C6)環(huán)烷基或（CfQ)烷基； R8是-C(=0)Rc、-C(=0) 0RC、-S(=0)Rc、-S(=0) 2RC、-C(=0)NRdRe; R9是H、鹵素、（C3_C6)環(huán)烷基或（Ci-C6)烷基，其中，（C3_C6)環(huán)烷基和（Ci-C6)烷基任選 被一個或多個〇H、SH、鹵素或N(Ra) 2取代； R1CI是H、鹵素、（C3_C6)環(huán)烷基或（C「C6)烷基，其中，（C3_C6)環(huán)烷基和（C「C6)烷基任選 被一個或多個〇H、SH、鹵素或N(Ra) 2取代； X是-C(=0) -0-、-0-C(=0)-、-C(=0) -NRa-、-NRaC(=0) -、-0-C(=0) -NRa-、-NRa-C(=0) 0-C(=0) -0-或-NRa-C(=0) -NRa-; 每個&獨(dú)立地是H或（CrQ)烷基； 每個Rb獨(dú)立地是H或（Ci-Q)烷基； Rc是H、（C3-C6)環(huán)烷基或（CfQ)烷基； Rd是H、（C3-C6)環(huán)烷基、或（CfQ)烷基； &是H、（C3-C6)環(huán)烷基或（CfQ)烷基； 或其鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其是式la的化合物：
其中： R1和R2各自獨(dú)立地是H、鹵素、（C3-C6)環(huán)烷基或沁-(：6)烷基，其中，（C3-C6)環(huán)烷基和 (C「C6)烷基各自任選被一個或多個OH、SH、鹵素或N(Ra)2取代；或R1和R2與它們相連接的 原子結(jié)合在一起，形成雙鍵； R3是H、鹵素、（C3-C6)環(huán)烷基或（Q-Q烷基，其中，（C3-C6)環(huán)烷基和（Q-Q烷基各自 任選被一個或多個〇H、SH、鹵素或N(Ra)2取代；R4是H、鹵素、（C3-C6)環(huán)烷基或沁-(：6)烷基， 其中，（C3-C6)環(huán)烷基和（C「C6)烷基各自任選被一個或多個OH、SH、鹵素或N(Ra)2取代；或 R3和R4與它們相連接的原子結(jié)合在一起，形成5、6或7元飽和、部分不飽和或芳香碳環(huán)或雜 環(huán)，所述環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代：羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲 基、0&、〇^、(：冊 2、？、三氟甲氧基、（(：1-(：6)烷基、（(：1-(： 6)烷氧基、（(：1-(：6)烷酰基或（(：1-(： 6) 燒氧幾基； R5是H、羥基、巰基（SH)、鹵素、N(Ra)2或（(：「(；）烷基，其中，（Q-C；)烷基任選被一個或 多個羥基、巰基、鹵素或N(Ra)2取代； 一一所代表的鍵是雙鍵，并且R6是H;或一一所代表的鍵是單鍵，并且R6是H、羥基或 _2; R7是H、（C3-C6)環(huán)烷基或（CfQ)烷基； R8是-C(=0)Rc、-C(=0) 0RC、-S(=0)Rc、-S(=0) 2RC、-C(=0)NRdRe; R9是H、鹵素、（C3_C6)環(huán)烷基或（Ci-C6)烷基，其中，（C3_C6)環(huán)烷基和（Ci-C6)烷基任選 被一個或多個〇H、SH、鹵素或N(Ra) 2取代； R1CI是H、鹵素、（C3_C6)環(huán)烷基或（C「C6)烷基，其中，（C3_C6)環(huán)烷基和（C「C6)烷基任選 被一個或多個〇H、SH、鹵素或N(Ra) 2取代； X是-C(=0) -0-、-0-C(=0)-、-C(=0) -NRa-、-NRaC(=0) -、-0-C(=0) -NRa-、-NRa-C(=0) 0-C(=0) -0-或-NRa-C(=0) -NRa-; 每個&獨(dú)立地是H或（CrQ)烷基； 每個Rb獨(dú)立地是H或（Ci-Q)烷基； Rc是H、（C3-C6)環(huán)烷基、或（C「C6)烷基； Rd是H、（C3-C6)環(huán)烷基、或（CrC6)烷基； R#H、（C3-C6)環(huán)烷基、或（C「C6)烷基； 或其鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其是式lb的化合物： 或其鹽。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其是式（Ic)的化合物：
或其鹽。
5. 權(quán)利要求2的化合物，其是式Id的化合物： 或其鹽。
6. 權(quán)利要求2-4的任一項(xiàng)的化合物，其中，R1和R2各自是H。
7. 權(quán)利要求2-4的任一項(xiàng)的化合物，其中，R1和R2與它們相連接的原子結(jié)合在一起， 形成雙鍵。
8. 權(quán)利要求2-7的任一項(xiàng)的化合物，其中，R3是H。
9. 權(quán)利要求2-8的任一項(xiàng)的化合物，其中，R4是H。
10. 權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物，其中，R5是甲基。
11. 權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物，其中，一一所代表的鍵是雙鍵，R6是H。
12. 權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物，其中，一一所代表的鍵是單鍵，R6是羥基。
13. 權(quán)利要求1-12的任一項(xiàng)的化合物，其中，R7是H。
14. 權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)的化合物，其中，R8是-C(=0)R。。
15. 權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物，其中，X是-C(=0)-0-或-0-C(=0)-。
16. 權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物，其中，X是-C(=0) -NRa-或-NRaC(=0) _。
17. 權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物，其中，X是-C(=0)-0-。
18. 藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽以及藥 用稀釋劑或載體。
19. 治療或預(yù)防動物癌癥的方法，所述方法包括：給予動物權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)所 述的化合物或其可藥用鹽。
20. 權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽用于醫(yī)學(xué)治療。
21. 權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽用于預(yù)防或治療癌癥。
22. 權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療動物癌癥的 藥物中的用途。
23. 制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，該方法包括：將相應(yīng)的式100的化合物
轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物。
24. 將式104