包含治療劑的治療性納米顆粒及其制備和使用方法【專利說明】包含治療劑的治療性納米顆粒及其制備和使用方法[0001]相關(guān)申請的交叉引用[0002]本申請要求2012年12月3日提交的美國臨時(shí)專利申請61/732,5KK2012年12月5日提交的美國臨時(shí)專利申請61/733,627和2012年9月17日提交的美國臨時(shí)專利申請61/702,014的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，它們中的每一篇特此通過引用整體并入?！?br>背景技術(shù)：
】[0003]長期以來，已經(jīng)公認(rèn)將某些藥物遞送至患者（例如，靶向特定的組織或細(xì)胞類型或靶向具體的疾病組織而非正常組織）的系統(tǒng)或控制藥物釋放的系統(tǒng)是有益的。[0004]例如，包含活性藥物和例如靶向特定的組織或細(xì)胞類型或靶向特異性的疾病組織而非正常組織的那些的治療劑，可以減少藥物在身體非靶向組織中的量。當(dāng)治療諸如癌癥(其中希望細(xì)胞毒劑量的藥物遞送至癌細(xì)胞而不殺死周圍的癌性組織）的病癥時(shí)，這是特別重要的。有效的藥物靶向作用可以減少在抗癌治療中常見的不希望的和有時(shí)威脅生命的副作用。此外，這樣的治療劑可以允許藥物到達(dá)某些它們以其它方式不能到達(dá)的組織。[0005]提供控制釋放和/或靶向療法的治療劑也必須能夠遞送有效量的藥物，所述藥物在其它納米顆粒遞送系統(tǒng)中是公知的限制。例如，它可以解決下述問題：制備納米顆粒系統(tǒng)(含有適當(dāng)量的藥物相關(guān)的各納米顆粒），同時(shí)保持所述納米顆粒的尺寸足夠小，從而具有有利的遞送特性。[0006]含有至少一個(gè)堿性氮原子的治療劑（即，可質(zhì)子化（protonatable)的含氮治療劑）代表一組重要的治療劑。但是，這類藥物的納米顆粒制劑經(jīng)常被不希望的特性（例如，爆發(fā)釋放特性（burstreleaseprofile)和差的藥物負(fù)荷）阻礙。[0007]相應(yīng)地，存在對納米顆粒治療劑和制備所述納米顆粒的方法的需求，其能夠遞送治療水平的可質(zhì)子化的含氮治療劑以治療疾病諸如癌癥，同時(shí)也減少患者的副作用?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0008]本文描述了包含可質(zhì)子化的含氮治療劑的聚合納米顆粒以及制備和使用這樣的治療性納米顆粒的方法。[0009]在一個(gè)方面，提供了治療性納米顆粒。所述治療性納米顆粒包含約0.05至約30重量％的基本上疏水的酸、約0.2至約20重量％的具有可質(zhì)子化的氮的堿性治療劑，其中所述堿性治療劑的PKaK所述疏水酸的pK3大至少約I.0個(gè)pKa單位，和約50至約99.75重量％的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇共聚物或二嵌段聚乳酸-共聚-乙醇酸-聚乙二醇共聚物，其中所述治療性納米顆粒包含約10至約30重量％的聚乙二醇。[0010]在另一個(gè)方面，提供了治療性納米顆粒。所述治療性納米顆粒包含基本上疏水的酸，其中所述基本上疏水的酸與所述堿性治療劑的摩爾比是約〇.25:1至約2:1，約0.2至約20重量％的具有可質(zhì)子化的氮的堿性治療劑，其中所述堿性治療劑的pKa比所述疏水酸的口心大至少約I.0個(gè)pKa單位，和約50至約99.75重量％的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇共聚物或二嵌段聚乳酸-共聚-乙醇酸-聚乙二醇共聚物，其中所述治療性納米顆粒包含約10至約30重量％的聚乙二醇。[0011]在某些實(shí)施方案中，所述基本上疏水的酸與所述堿性治療劑的摩爾比是約〇.5:1至約1.5:1。在某些實(shí)施方案中，所述基本上疏水的酸與所述堿性治療劑的摩爾比是約0·75:1至約L25:1。[0012]在某些實(shí)施方案中，所述堿性治療劑的PKaK所述疏水酸的PK3大至少約2.0個(gè)PKa單位。在其它實(shí)施方案中，所述堿性治療劑的ρΚ3比所述疏水酸的ρΚ3大至少約4.0個(gè)pKa單位。[0013]在另一個(gè)方面，提供了治療性納米顆粒。所述治療性納米顆粒包含疏水離子對，所述疏水離子對包含疏水酸和具有至少一個(gè)可離子化的胺部分的治療劑；其中所述堿性治療劑和所述疏水酸的PKa之間的差異是至少約I.0個(gè)pKa單位，和約50至約99.75重量％的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物具有約15kDa至約20kDa聚乳酸的數(shù)均分子量和約4kDa至約6kDa聚乙二醇的數(shù)均分子量。[0014]在某些實(shí)施方案中，所述所述堿性治療劑和所述疏水酸的pKa之間的差異是至少約2.0個(gè)pKa單位。在其它實(shí)施方案中，所述所述堿性治療劑和所述疏水酸的pK3之間的差異是至少約4.0個(gè)pKa單位。[0015]在某些實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約0.05至約20重量％的疏水酸。[0016]在某些實(shí)施方案中，所述基本上疏水的酸具有約2至約7的logP。[0017]在某些實(shí)施方案中，所述基本上疏水的酸具有約-I.0至約5.0的在水中的pKa。在其它實(shí)施方案中，所述基本上疏水的酸具有約2.0至約5.0的在水中的pKa。[0018]在某些實(shí)施方案中，所述基本上疏水的酸和所述堿性治療劑形成所述治療性納米顆粒中的疏水離子對。[0019]在某些實(shí)施方案中，所述疏水酸是脂肪酸。例如，在某些實(shí)施方案中，所述脂肪酸是選自以下的飽和脂肪酸：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山崳酸、二十三烷酸、木蠟酸、二十五烷酸、蠟酸、二十七烷酸、褐霉酸、二十九烷酸、蜂花酸、三十一烷酸、紫膠蠟酸、三十三烷酸、格地酸、三十五烷酸、三十六烷酸和它們的組合。在其它實(shí)施方案中，所述脂肪酸是選自以下的ω-3脂肪酸：十六碳三烯酸、α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸和它們的組合。在其它實(shí)施方案中，所述脂肪酸是選自以下的ω-6脂肪酸：亞油酸、γ-亞麻酸、二十碳二烯酸、二高（dihomo)-y-亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、腎上腺酸、二十二碳五烯酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸和它們的組合。在某些其它實(shí)施方案中，所述脂肪酸是選自以下的ω-9脂肪酸：油酸、二十碳稀酸、米德酸（meadacid)、芥酸、神經(jīng)酸和它們的組合。在其它實(shí)施方案中，所述脂肪酸是選自以下的多不飽和脂肪酸：瘤胃酸、α-十八碳三烯酸、β-十八碳三烯酸、蘭花酸（jacaricacid)、α-桐油酸、β-桐油酸、梓樹酸（catalpicacid)、石植酸、苑米稀酸(rumelenicacid)、α-姜餅樹酸、β-姜餅樹酸、伯色五稀酸（bosseopentaenoicacid)、皮諾斂酸（pinolenicacid)、羅漢松酸和它們的組合。[0020]在某些實(shí)施方案中，所述疏水酸是膽汁酸。例如，在某些實(shí)施方案中，所述膽汁酸選自鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、脫氧膽酸、豬膽酸（hycholicacid)、β-鼠膽酸（muricholicacid)、膽酸、石膽酸、氨基酸綴合的膽汁酸和它們的組合。在其它實(shí)施方案中，所述氨基酸綴合的膽汁酸是甘氨酸綴合的膽汁酸或牛磺酸綴合的膽汁酸。[0021]在某些實(shí)施方案中，所述疏水酸選自二辛基磺基丁二酸、1-羥基-2-萘甲酸、十二烷基硫酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、撲酸、十一烷酸和它們的組合。[0022]在某些實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約1至約15重量％的可質(zhì)子化的含氮治療劑。在其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約2至約15重量％的可質(zhì)子化的含氮治療劑。在其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約4至約15重量％的可質(zhì)子化的含氮治療劑。在某些其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約5至約10重量％的可質(zhì)子化的含氮治療劑。[0023]在某些實(shí)施方案中，所述疏水酸具有約300Da至約1000Da的分子量。[0024]在某些實(shí)施方案中，所述治療劑是激酶抑制劑。例如，在某些實(shí)施方案中，所述激酶抑制劑是選自以下的酪氨酸激酶抑制劑：舒尼替尼、伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼、波舒替尼、普納替尼（ponatinib)、巴氟替尼、及其藥學(xué)上可接受的鹽。[0025]在某些實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒的流體動(dòng)力學(xué)直徑是約60至約150nm。在某些其它實(shí)施方案中，所述流體動(dòng)力學(xué)直徑是約90至約140nm。[0026]在某些實(shí)施方案中，當(dāng)置于在37°C的磷酸鹽緩沖溶液中時(shí)，所述治療性納米顆粒基本上保留治療劑至少1分鐘。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)置于在37°C的磷酸鹽緩沖溶液中時(shí)，所述治療性納米顆?；旧狭⒓瘁尫判∮诩s30%的治療劑。在某些其它實(shí)施方案中，當(dāng)置于在37°C的磷酸鹽緩沖溶液中時(shí)，所述治療性納米顆粒在約1小時(shí)中釋放約10至約45%的治療劑。在其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒具有的釋放特性與對照納米顆粒的釋放特性基本上相同，所述對照納米顆粒與所述治療性納米顆?；旧舷嗤?，但是它不含有脂肪酸或膽汁酸。[0027]在某些實(shí)施方案中，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物具有約0.6至約0.95的聚乳酸數(shù)均分子量分?jǐn)?shù)（numberaveragemolecularweightfraction)。在某些其它實(shí)施方案中，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物具有約〇.6至約0.8的聚乳酸數(shù)均分子量分?jǐn)?shù)。在其它實(shí)施方案中，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物具有約〇.75至約0.85的聚乳酸數(shù)均分子量分?jǐn)?shù)。在其它實(shí)施方案中，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物具有約〇.7至約0.9的聚乳酸數(shù)均分子量分?jǐn)?shù)。[0028]在某些實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約10至約25重量％的聚乙二醇。在某些其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約1〇至約20重量％的聚乙二醇。在其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約15至約25重量％的聚乙二醇。在其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒包含約20至約30重量％的聚乙二醇。[0029]在某些實(shí)施方案中，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物具有約15kDa至約20kDa聚乳酸的數(shù)均分子量和約4kDa至約6kDa聚乙二醇的數(shù)均分子量。[0030]在某些實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒進(jìn)一步包含約0.2至約30重量％的用靶向配體官能化的聚乳酸-聚乙二醇共聚物。在其它實(shí)施方案中，所述治療性納米顆粒進(jìn)一步包含約0.2至約30重量％的用靶向配體官能化的聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物。在某些實(shí)施方案中，所述靶向配體與所述聚乙二醇共價(jià)地結(jié)合。[0031]在某些實(shí)施方案中，所述疏水酸是聚合物電解質(zhì)。例如，在某些實(shí)施方案中，所述聚合物電解質(zhì)選自聚（苯乙烯磺酸）、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。[0032]在某些實(shí)施方案中，預(yù)見到的治療性納米顆粒進(jìn)一步包含2種或更多種基本上疏水的酸的混合物。例如，在某些實(shí)施方案中，預(yù)見到的治療性納米顆粒包含2種基本上疏水的酸的混合物、3種基本上疏水的酸的混合物、4種基本上疏水的酸的混合物或5種基本上疏水的酸的混合物。[0033]在另一個(gè)方面，提供了治療性納米顆粒。所述治療性納米顆粒如下制備：乳化第一有機(jī)相從而形成乳相，所述第一有機(jī)相包含第一聚合物、具有可質(zhì)子化的氮的堿性治療劑和基本上疏水的酸，淬滅所述乳相從而形成淬滅相，和過濾所述淬滅相以回收所述治療性納米顆粒。[0034]在另一個(gè)方面，提供了藥學(xué)上可接受的組合物。所述藥學(xué)上可接受的組合物包含多個(gè)預(yù)見到的治療性納米顆粒和藥學(xué)上可接受的賦形劑。[0035]在某些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的組合物進(jìn)一步包含糖。例如，在某些實(shí)施方案中，所述糖是選自以下的二糖：蔗糖或海藻糖或其混合物。[0036]在某些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的組合物進(jìn)一步包含環(huán)糊精。例如，在某些實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、七-(2,3,6-三-0-芐基）-β-環(huán)糊精、七-(2,3,6-三-0-苯甲?；?β-環(huán)糊精、及其混合物。[0037]在另一個(gè)方面，提供了在有此需要的患者中治療癌癥的方法。所述方法包括給所述患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含預(yù)見到的治療性納米顆粒。[0038]在某些實(shí)施方案中，所述癌癥是慢性髓性白血病。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥選自慢性粒單核細(xì)胞性白血病（chronicmyelomonocyticleukemia)、嗜酸細(xì)胞增多綜合征、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、費(fèi)城染色體陽性的急性成淋巴細(xì)胞性白血病、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、實(shí)體瘤和套細(xì)胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma)。[0039]在另一個(gè)方面，提供了在有此需要的患者中治療胃腸道間質(zhì)瘤的方法。所述方法包括給所述患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含預(yù)見到的治療性納米顆粒。[0040]在另一個(gè)方面，提供了制備治療性納米顆粒的方法。所述方法包括將第一有機(jī)相與第一水溶液組合以形成第二相，乳化所述第二相以形成乳相，其中所述乳相包含第一聚合物、具有可質(zhì)子化的氮的堿性治療劑和基本上疏水的酸，淬滅所述乳相從而形成淬滅相，和過濾所述淬滅相以回收所述治療性納米顆粒。當(dāng)前第1頁1 2 3 4 5 6