用于免疫調(diào)節(jié)的沙奎那韋-no的制作方法
【專利說明】用于免疫調(diào)節(jié)的沙奎那韋-NO
[0001] 本發(fā)明涉及沙奎那韋硝酸酯，其用于治療免疫系統(tǒng)障礙引起的疾病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 沙奎那韋（（(2S)-N-[(2S，3R)-4-[(3S)-3-(叔丁基氨基甲?；?十氫異喹 啉-2-基]-3-羥基-1-苯基丁 -2-基]-2-(喹啉-2-基甲酰胺基）丁二酰胺），簡寫為 Saq，是人免疫缺陷病毒（HIV)蛋白酶抑制劑，并且其被常規(guī)用于高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療 法（HAART)的組成部分。除了其有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用外，該藥物還能有力地影響腫 瘤細胞（Toschi等人，2011)。盡管如此，Saq的應(yīng)用由于其毒性而受到限制（Flexner， 1998)，并且減少副作用同時保持Saq抗癌性質(zhì)的想法是該藥物一氧化氮（NO)-修飾形式 沙奎那韋-NO(Saq-NO)的啟動生成。該活性劑通過將NO共價連接到母體藥物上來制備 (Maksimovic-Ivanic等人，2009和WO 2010/012466)，并且詳細研宄顯示其與Saq相比對 多種腫瘤具有優(yōu)越的抗癌性質(zhì)，所述的腫瘤包括黑素瘤、星形細胞瘤、前列腺癌細胞和多種 人多藥耐藥的腫瘤細胞系，然而對進行治療的小鼠不具有毒性（Maksimovic-Ivanic等人， 2009 ;Mijatovic 等人，2011 ;Rothweiler 等人，2010 ;Donia 等人，2010 ;Mojic 等人，2012)。 此外，Saq-NO保留了其母體藥物的抗-HIV效力（Canducci等人，2011)。這些研宄暗示 Saq-NO具有抗腫瘤和抗-HIV治療的潛力。
[0004] 發(fā)明描述
[0005] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，沙奎那韋硝酸酯具有式I，
[0006]
【主權(quán)項】
1. 沙奎那韋硝酸酯，其無毒鹽、溶劑化物或晶體/多晶型形式，用于治療自身免疫疾 病。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于用途的沙奎那韋硝酸酯，其中自身免疫疾病對促炎細胞因子 生成的下調(diào)有響應(yīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的用于用途的沙奎那韋硝酸酯，其中所述的促炎細胞因子是 INF-Y、IL-17、TNF-a、IL-IO0
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的用于用途的沙奎那韋硝酸酯，其中自身免疫疾病選自特發(fā)性 艾迪生病、自身免疫肝炎、膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、吉-巴綜合征、橋本甲狀腺 炎、銀肩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎、1型 糖尿病和眼色素層炎、缺血再灌注、移植物抗宿主疾病、移植排斥、內(nèi)和外毒血癥和痛風(fēng)性 關(guān)節(jié)炎。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的用于用途的沙奎那韋硝酸酯，其中自身免疫疾病是眼色素層 炎。
6. 治療器官特異性和全身性自身免疫疾病的方法，所述方法包括給患有細胞因子生成 失調(diào)的患者施用有效量的Saq-NO;以及治療所述患者。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中疾病是眼疾病。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中疾病是眼色素層炎。
9. 包含沙奎那韋硝酸酯作為活性成分與適合的載體混合的局部眼用制劑。
【專利摘要】沙奎那韋硝酸酯，或其無毒鹽、溶劑化物或結(jié)晶/多晶型形式，可用于治療自身免疫疾病，特別是由促炎細胞因子介導(dǎo)的疾病。可以治療的疾病的實例包括特發(fā)性艾迪生病、自身免疫肝炎、膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、吉-巴綜合征、橋本甲狀腺炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病和缺血再灌注的眼色素層炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥、內(nèi)和外毒血癥和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
【IPC分類】A61P37-02, A61K31-4725
【公開號】CN104822379
【申請?zhí)枴緾N201380060071
【發(fā)明人】F·尼科萊蒂
【申請人】昂可諾克斯有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年11月20日
【公告號】CA2891771A1, EP2922545A1, WO2014079868A1