治療組合物和方法
【專利說明】治療組合物和方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 此PCT申請要求2012年7月30日遞交的美國臨時專利申請系列號61/741,925 和2013年3月15日遞交的美國專利申請系列號13/837, 408的權(quán)益。
[0003] 說明書 [0004] 發(fā)明背景
[0005] 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0006] 本發(fā)明涉及皮質(zhì)醇阻斷劑（糖皮質(zhì)激素受體[GB]拮抗劑）作為治療劑以及與診 斷劑一起用于預(yù)防或治療成癮誘導(dǎo)的焦慮和戒斷副作用的用途。此類成癮可以是，但不限 于，酒精、藥物、咖啡因、糖、食物、煙堿等。本發(fā)明還涉及皮質(zhì)醇阻斷劑（GR拮抗劑）用于傷 口愈合和移植、預(yù)防或治療無論是壓力誘導(dǎo)的還是與老年人的失調(diào)的皮質(zhì)醇或升高的皮質(zhì) 醇有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥，和骨相關(guān)的損傷的快速愈合，以及干細(xì)胞相關(guān)的再生療法的用途。
[0007] 2.相關(guān)領(lǐng)域的描述
[0008] ORG 34517是一類設(shè)計為阻斷糖皮質(zhì)激素受體（GR)的治療劑之一，充當(dāng)用于內(nèi)源 皮質(zhì)醇的拮抗劑。它的主要開發(fā)途徑已經(jīng)作為以常伴有比正常循環(huán)水平更高的內(nèi)源皮質(zhì)醇 的在下丘腦-垂體-腎上腺軸中的失調(diào)的信號傳導(dǎo)為特征的神經(jīng)精神疾病的治療。特別值 得注意的是已經(jīng)完成了用于治療精神病性抑郁的2期臨床試驗(yàn)。在調(diào)查研宄中的此疾病種 類中的其他可能用途包括：創(chuàng)傷后精神緊張癥（post-traumatic stress disorder)、在需 要長期抗精神病藥物的患者中的體重增加、老年人的醫(yī)院譫妄等。
[0009] 本發(fā)明提供了低成本快速響應(yīng)診斷系統(tǒng)以確定患者中唾液皮質(zhì)醇水平，所述患者 被選擇作為利用諸如ORG 34517的GCR拮抗劑的GCR(糖皮質(zhì)激素受體）拮抗劑治療的可 能候選人。（參見美國專利申請公開號20120201747 (Altschul等），在此以其全部內(nèi)容并 入本文）。
[0010] 內(nèi)源糖皮質(zhì)激素為主要在腎上腺皮質(zhì)中生成的類固醇。糖皮質(zhì)激素是用于中間代 謝、免疫、肌肉骨骼、結(jié)締組織和腦功能的重要類固醇。在身體中主要的糖皮質(zhì)激素為皮質(zhì) 醇。皮質(zhì)醇的生成和分泌由包括下丘腦、腦垂體和腎上腺（即，下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA))的復(fù)雜且高效的系統(tǒng)所支配。皮質(zhì)醇分泌有著晝夜釋放節(jié)律，具有在清晨中的峰值 和在午夜中的谷值（trough value)。 toon] 最重要的糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的生成和分泌由包括下丘腦、腦垂體和腎上腺（即下 丘腦-垂體-腎上腺軸）的復(fù)雜且高效的系統(tǒng)所支配。皮質(zhì)醇分泌被下丘腦的視交叉上核 調(diào)節(jié)為晝夜釋放節(jié)律。時間與暗-光變化的太陽日同步，這通常反映了慣常的睡眠-清醒 模式。因此在健康人中，皮質(zhì)醇分泌有著24小時晝夜模式，具有在清晨、睡眠開始后的3-6 小時的峰血清水平、和約在午夜的最低點(diǎn)水平。身體和心理應(yīng)激源也活化皮質(zhì)醇分泌。血 清皮質(zhì)醇水平的改變的模式已被觀察到與異常促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)水平、臨床抑郁、 心理應(yīng)激和生理應(yīng)激源諸如低血糖、疾病、發(fā)熱、外傷、手術(shù)、恐懼、疼痛、強(qiáng)體力活動、或溫 度極限有關(guān)。對于老年人個體和在具有孤獨(dú)癥或艾斯伯格綜合癥（Asperger's syndrome) 的個體中的皮質(zhì)醇水平和響應(yīng)性也可以與正常不同。
[0012] 糖皮質(zhì)激素（GC)諸如在人類中的皮質(zhì)醇執(zhí)行了若干重要功能。這些包括通過信 令肝制造葡萄糖和糖原、信令脂肪組織釋放脂類和脂肪酸進(jìn)入血流，并信令骨骼肌以釋放 蛋白或氨基酸進(jìn)入血流來參與碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝的調(diào)節(jié)。GC還減少骨形成。
[0013] GC還同樣地調(diào)節(jié)身體的炎性反應(yīng)。GC是免疫系統(tǒng)中抑制免疫活性（即，炎癥）的 反饋機(jī)制的部分。GC通過結(jié)合到GCR引起它們的效果?；罨腉CR復(fù)合物轉(zhuǎn)而上調(diào)在細(xì)胞 核中的抗炎性蛋白的表達(dá)（被稱為反式激活的過程）并通過阻止其他轉(zhuǎn)錄因子從胞液進(jìn)入 細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位（反式抑制）來抑制胞液中促炎性蛋白的表達(dá)（Rhen T和Cidlowski JA. NEJM 2005 ；353:1711-23)〇
[0014] GCR拮抗劑治療對具有皮質(zhì)醇的異常高水平（然而維持晝夜節(jié)律）、超過正常水平 響應(yīng)性、或作為擾亂的晝夜節(jié)律的特征的高夜間皮質(zhì)醇水平的患者是有幫助的。此改變的 皮質(zhì)醇生理可與急性或慢性應(yīng)激有關(guān)（例如與身體或心理創(chuàng)傷有關(guān)）或作為老年人個體中 與年齡相關(guān)的變化。因此，此類劑的成功治療用途常常取決于確定晝夜皮質(zhì)醇水平（在白 天例如在正午期間的峰水平，或在24小時期間中的每4小時或每6小時獲取的測量結(jié)果）。 唾液皮質(zhì)醇定量作為用于它的配對的GCR拮抗劑的允許裝置的該組合的系統(tǒng)將識別GCR拮 抗劑療法對其具有益處的個體。
[0015] 糖皮質(zhì)激素受體（GR)在一些正常組織中以高水平被表達(dá)，而在其他組織中不是。 同樣地，不同類型和部位的惡性腫瘤具有可變的GR表達(dá)。當(dāng)在正常組織或腫瘤（良性或惡 性）組織中出現(xiàn)時，該GR表達(dá)可被不同地定位于其細(xì)胞亞區(qū)室（sub-compartment)的一些 或全部中：1.干細(xì)胞；2.活化的干細(xì)胞的祖（所謂的"短暫擴(kuò)增"）細(xì)胞的后代；和3.活化 的干細(xì)胞或祖細(xì)胞的分化的后代。
[0016] 因此，本發(fā)明涉及GR拮抗劑（例如，ORG 34517-相對特異性GR拮抗劑、RU486-非 特異性GR拮抗劑，以及其他）作為治療劑用于預(yù)防或治療成癮誘導(dǎo)的焦慮和戒斷副作用、 用于傷口愈合和移植、用于預(yù)防或治療無論是應(yīng)激誘導(dǎo)的或與老年人的失調(diào)的或升高的皮 質(zhì)醇相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥、和用于骨相關(guān)損傷的快速愈合、和干細(xì)胞再生療法的用途。
[0017] 為了避免GR的全身性阻塞的可能負(fù)面副作用，本發(fā)明還涉及GR拮抗劑通過以下 的局部治療：直接應(yīng)用到，例如骨折區(qū)域、在移植前身體外部的細(xì)胞、組織或器官或用于治 療前調(diào)節(jié)的注射；或體表應(yīng)用到外傷傷口部位上。
[0018] 本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用以其全部內(nèi)容被并入本文。
[0019] 發(fā)明概述
[0020] 本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防成癮、成癮誘導(dǎo)的焦慮、和/或戒斷癥狀的方法， 其中所述方法包括向需要此治療的患者以治療有效量施用至少一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗 劑。本發(fā)明提供了其中至少一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是在藥物制品中的方法。本發(fā)明提 供了其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自由以下組成的組的方法：〇RG 34517、11-(取代的苯 基）-雌-4, 9-二烯衍生物、和式I的11-(取代的苯基）-雌-4, 9-二烯衍生物
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療或預(yù)防成癮、成癮誘導(dǎo)的焦慮、和/或戒斷癥狀的方法，其中所述方法 包括以治療有效量向需要此治療的患者施用至少一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是在藥物制 品中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自由以下組成 的組：01? 34517、11-(取代的苯基）-雌-4,9-二烯衍生物、和式1的11-(取代的苯 基）-雌-4, 9-二烯衍生物
其中，A為包含不相互連接并獨(dú)立地選自O(shè)和S的2個雜原子的五元環(huán)或六元環(huán)的殘 基，所述環(huán)任選地被一個或更多個鹵素原子取代，或A為其中不存在C-C雙鍵的五元環(huán)或 六元環(huán)的殘基，包含選自O(shè)和S的1個雜原子，該雜原子在用星號表示的位置上與苯基相 連，所述環(huán)任選地被一個或更多個鹵素原子取代；Rl是H或1-氧代（1-4C)烷基；