改進的分析物傳感器及其制造和使用方法【專利說明】[0001]本申請是申請日為2010年2月26日的題為"改進的分析物傳感器及其制造和使用方法"的中國專利申請No.201080018303.6的分案申請[0002]優(yōu)先權(quán)[0003]本申請要求以下美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)：2009年2月26日提交的題為"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/155,889;2009年2月26日提交的題為"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/155,891;2009年2月26日提交的題為"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/155,893;2009年3月31日提交的題為"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/165,499;2009年8月31日提交的題為"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/238,461;和2009年12月29日提交的題為''ImplantableAnalyteSensorsforUsewithContinuousAnalyteMeasurementSystemsandMethodsforPackagingtheSensors"的No.61/290,847,上述每件申請的公開內(nèi)容出于所有目的以其整體通過引用而并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域：
[0004]本發(fā)明涉及分析物傳感器及其制造和使用方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0005]持續(xù)的葡萄糖監(jiān)測（CGM)系統(tǒng)通常提供所監(jiān)測受驗者葡萄糖水平的綜合狀況。此種系統(tǒng)對診斷為1型或2型糖尿病的患者的益處是明顯的。市售CGM系統(tǒng)通常使用經(jīng)皮或透皮設(shè)置一段時間的葡萄糖傳感器，該時間為幾天至大約一周，在該段時間內(nèi)監(jiān)測實時葡萄糖信息并將其提供給患者以便他們采取任何必要的糾正措施來達到控制潛在的葡萄糖偏移的目的。典型的葡萄糖傳感器是成批或批量制造的，并在每次使用（預(yù)期的3天、5天或規(guī)定的某些其它時間段）后棄去而用新傳感器替換。[0006]此外，現(xiàn)有的CGM系統(tǒng)要求定期校準(zhǔn)葡萄糖傳感器，這需要執(zhí)行針刺手指的試驗從而確定血糖濃度和利用確定的濃度信息定期校準(zhǔn)該傳感器。需要利用校準(zhǔn)來補償所制造傳感器之間的靈敏度變化性，尤其是傳感器隨時間的穩(wěn)定性漂移。除了與頻繁的體外血糖測試有關(guān)的真實的和感受到的疼痛之外，傳感器校準(zhǔn)還給患者造成了很大的不便。[0007]因此，期望提供用于連續(xù)分析物監(jiān)測系統(tǒng)中的體內(nèi)傳感器，其在體內(nèi)使用期間不要求用戶或該系統(tǒng)進行任何的傳感器校準(zhǔn)。【
發(fā)明內(nèi)容】[0008]本發(fā)明提供了改進的體內(nèi)分析物傳感器、制造該改進的傳感器的方法、和使用該改進的傳感器的方法。實施方式包括體內(nèi)分析物監(jiān)測裝置，例如，葡萄糖監(jiān)測裝置；提供分析物監(jiān)測裝置的方法、系統(tǒng)、制造工藝、以及制造后工藝（postmanufacturingprocess)如制造后儲存工藝，在將該裝置設(shè)置于用戶體內(nèi)后不要求用戶進行校準(zhǔn)。[0009]提供了裝置和方法的實施方式，其在該裝置的使用壽命內(nèi)所表現(xiàn)出的穩(wěn)定性分布(stabilityprofiles)和/或靈敏度分布（sensitivityprofiles)的變化不大于臨床顯著量，和/或其具有可預(yù)測的（predictable)穩(wěn)定性分布和/或靈敏度。[0010]實施方式包括制造工藝（或多種制造工藝）。例如，實施方式包括校準(zhǔn)系數(shù)或參數(shù)，如裝置靈敏度，該校準(zhǔn)系數(shù)或參數(shù)是在一個或多個分析物傳感器批號制造期間（例如，憑經(jīng)驗、統(tǒng)計學(xué)或理論上）確定的并被指定給這一個或多個批號，例如記錄在所制造的一個或多個傳感器批號的存儲器或合適的存儲裝置中（和/或以批號本身的形式編碼在傳感器上）。當(dāng)將該傳感器設(shè)置在用戶體內(nèi)用于監(jiān)測有效分析物時，該裝置利用該校準(zhǔn)系數(shù)使該傳感器符合標(biāo)準(zhǔn)值，包括使由該傳感器在間質(zhì)液中獲得的分析物數(shù)據(jù)（例如，從該傳感器獲得并以安培測得的電流信號）符合血糖數(shù)據(jù)（例如，單位為mg/dL)。例如，實施方式包括來自相同和/或不同批號的傳感器，該傳感器被指定并使用相同的校準(zhǔn)系數(shù)，該校準(zhǔn)系數(shù)是在制造給定傳感器批號（或多個批號）之前，例如利用來自前面批號（或多個批號）的歷史數(shù)據(jù)確定的。[0011]實施方式包括傳感器批號和來自該傳感器批號的傳感器，其中來自相同和/或不同制造批號的傳感器被指定并使用相同的校準(zhǔn)系數(shù)，該校準(zhǔn)系數(shù)基本上是在制造給定批號中的一個或多個批號（包括所有批號）的同時確定的，例如相對于制造實時確定。[0012]實施方式包括傳感器批號內(nèi)和/或傳感器批號間的傳感器靈敏度變化系數(shù)（變異系數(shù)，CV)極低的傳感器制造批號。例如，CV低至約5%或更低，例如低至約3%或更低，例如低至約2%或更低，例如低至約1%或更低。在某些實施方式中，該極其低的CV至少通過一個或多個穩(wěn)?。╮obust)的制造工藝實現(xiàn)。[0013]無用戶校準(zhǔn)分析物監(jiān)測裝置和方法也包括在傳感器使用壽命期間在給定用戶體內(nèi)具有極高的傳感器穩(wěn)定性的實施方式。例如，在傳感器使用壽命內(nèi)，該傳感器在用戶體內(nèi)的穩(wěn)定性分布變化不大于臨床顯著量和/或統(tǒng)計顯著量。例如，穩(wěn)定性變化可以不大于約5%或更小，例如，低至約3%或更小，例如，低至約2%或更小，例如，低至約1%或更小。[0014]如上所述，實施方式包括生產(chǎn)批號內(nèi)和/或生產(chǎn)批號間的通量限制膜厚度變化性(變異性）極低/精密度極高的體內(nèi)分析物監(jiān)測裝置。制造技術(shù)和工藝提供了可再現(xiàn)的傳感器工作電極有效感測區(qū)域，該區(qū)域具有受控的基本均勻的膜厚度，以便在所制造的傳感器批號或批次當(dāng)中傳感器之間靈敏度的變化系數(shù)（CV)達到約5%或更低，例如3%或更低，例如約2%或更低，例如約1%或更低。[0015]實施方式包括體內(nèi)制造技術(shù)和工藝，例如，其提供了對傳感器工作電極區(qū)域和/或膜厚度的控制，例如，從而跨越制造批號或批次控制傳感器靈敏度。因為工作電極表面(例如，有效感測區(qū)域）上的葡萄糖濃度與膜厚度成正比，并且靈敏度與工作電極區(qū)域（面積）成正比，所以，通過選擇性地精確控制膜厚度和傳感器工作電極區(qū)域（例如，有效區(qū)域），可以制造不要求用戶或CGM系統(tǒng)進行任何校準(zhǔn)的傳感器。[0016]另外，本發(fā)明公開內(nèi)容內(nèi)容的進一步方面，當(dāng)設(shè)置或布置在體內(nèi)時，分析物傳感器的葡萄糖限制膜提供了生物相容性，以便將任何潛在的生物污垢（biofouling)或可疑的生物污垢減到最少，并且使這些污垢不對傳感器體內(nèi)穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響以致于需要體內(nèi)校準(zhǔn)。例如，該分析物傳感器在一個實施方式中，在傳感器感測時間段（例如，3天、5天、7天、14天或更長）內(nèi)表現(xiàn)出的體內(nèi)傳感器靈敏度穩(wěn)定性變化為約2%~約3%或更小，例如，約1%~約2%或更小，或者在進一步的方面，表現(xiàn)出小于約1%的變化，這在體內(nèi)使用期間不需要基于用戶或系統(tǒng)的校準(zhǔn)。[0017]實施方式包括可再現(xiàn)的分析物傳感器有效區(qū)域，其中感測化學(xué)提供在傳感器工作電極上。該工作區(qū)域大小可以為約〇?Olmm2~約I.5mm2或更小，例如，約0?0025mm2~約I.Omm2或更小，或例如，約0?05mm2~約0?Imm2或更小。實施方式也包括帶有空隙或孔的可再現(xiàn)的傳感器有效區(qū)域。有效區(qū)域空隙/孔的大小可以為約0.Olmm2~約I.Omm2,或例如，約0.04_2~約0.36_2。該空隙/孔的大小至少部分地限定了該傳感器有效區(qū)域的形狀(因而其尺寸）。可以改變該空隙/孔的形狀從而獲得期望的相同體積和/或表面積。例如，可以使該空隙/孔的高度逐漸增大或減小。另外，可以使該空隙/孔的表面區(qū)域成形為錐形，或以其它形式變化，包括，例如，三角形、長方形等。[0018]實施方式進一步包括可再現(xiàn)的傳感器構(gòu)造，該構(gòu)造包括具有精確尺寸的傳感器遠端部分。該傳感器導(dǎo)電層寬度可以由該傳感器遠端部分的襯底寬度控制。該傳感器有效區(qū)域可以為約〇.0025mm2~約3mm2，例如，約0.Olmm2~約0.9mm2。[0019]實施方式進一步包括具有感測層和導(dǎo)電層的分析物傳感器，該感測層和導(dǎo)電層為例如條形等形式，并具有基本恒定的寬度，它們彼此垂直地提供（例如，該感測層和該導(dǎo)電層呈垂直關(guān)系）從而沿著該傳感器遠端部分的長度和寬度形成基本恒定的有效區(qū)域(activeregion)〇[0020]而且，實施方式也包括精確的激光加工，例如，激光燒蝕技術(shù)，從而去除、修整、修飾或燒蝕掉傳感器主體中多余或不期望的材料并精確地限定和再現(xiàn)（再生產(chǎn)）具有臨床不顯著的CV并且不需要用戶啟動的或基于CGM系統(tǒng)的校準(zhǔn)的傳感器的期望有效區(qū)域，從而報告在體內(nèi)傳感器使用壽命內(nèi)準(zhǔn)確實時監(jiān)測的葡萄糖水平。[0021]實施方式進一步包括在制造后和在體內(nèi)使用之前的儲存技術(shù)，包括對傳感器進行包裝，使得經(jīng)包裝的傳感器在體內(nèi)使用之前所受到的不利環(huán)境影響受到控制和/或最小，例如，從而使儲存期間的傳感器穩(wěn)定性降低最小。例如，實施方式包括這樣的傳感器包裝技術(shù)，其將濕蒸汽透射率（MVTR)維持為約0.5mg/天或更小，例如，約0.46mg/天或更小，例如，約0.4mg/天或更小。干燥材料可以提供在傳感器包裝上、傳感器包裝中、傳感器包裝內(nèi)，或與傳感器包裝一起，從而在傳感器存放期（例如，約〇~約24個月，例如，0~約18個月）內(nèi)維持基本穩(wěn)定的環(huán)境。[0022]實施方式包括體內(nèi)葡萄糖傳感器，其提供了可預(yù)測且穩(wěn)定的體內(nèi)傳感器靈敏度，并且提供了補償體內(nèi)響應(yīng)中受試者內(nèi)和受試者間變化性的方法，從而消除了在體內(nèi)使用期間進行傳感器校準(zhǔn)的需要或要求，即，用戶和/或CGM系統(tǒng)不需在這個時間段內(nèi)執(zhí)行校準(zhǔn)。[0023]實施方式進一步包括不需要工廠校準(zhǔn)，進一步地不需要用戶或系統(tǒng)執(zhí)行或?qū)嵤┑膫鞲衅餍?zhǔn)的體內(nèi)傳感器。就是說，在某些方面，所制造的體內(nèi)傳感器在制造后和在體內(nèi)使用期間表現(xiàn)出包括基本穩(wěn)定的靈敏度分布的特性。例如，除了明確限定且可再現(xiàn)的傳感器有效區(qū)域、傳感器幾何結(jié)構(gòu)，和在傳感器存放期內(nèi)嚴(yán)格控制的制造后環(huán)境之外，還可以通過仔細地選擇傳感器膜材料（例如，具有低透氧性的膜）、感測化學(xué)（例如，設(shè)計或選擇為受干擾物如氧的影響最?。沟皿w內(nèi)傳感器使用期間可能存在的干擾物如氧、醋氨酚或抗壞血酸減到最少。[0024]反饋算法可以編制或可編制在CGM系統(tǒng)中從而提供或補償每個體內(nèi)環(huán)境之間（例如，利用體內(nèi)傳感器的每個受驗者之間）間質(zhì)葡萄糖到血液葡萄糖濃度的變化性，以便在體內(nèi)使用期間基于例如，對每個受驗者預(yù)先確定的穩(wěn)定性分布補償或校正傳感器靈敏度，并將其應(yīng)用于從使用中的體內(nèi)傳感器接收到的信號。此種算法或例程（routines)可以基于前面的體內(nèi)傳感器反饋信號生成或確定，并編制或可編制在（并隨后可修飾）在CGM系統(tǒng)中并應(yīng)用于從體內(nèi)使用中的傳感器接收到的信號。[0025]以所述方式，本發(fā)明公開內(nèi)容實施方式提供了體內(nèi)傳感器和使用體內(nèi)傳感器以及制造和包裝它們的CGM系統(tǒng)，在該傳感器的體內(nèi)使用期間在該傳感器壽命內(nèi)該傳感器，例如，但不局限于，不需要用戶啟動的校準(zhǔn)或基于用戶的校準(zhǔn)、不需要基于系統(tǒng)的校準(zhǔn)、不需要基于工廠的校準(zhǔn)、僅需要系統(tǒng)執(zhí)行的校準(zhǔn)（例如，自動執(zhí)行或?qū)嵤┑囊粋€或多個校準(zhǔn)例程），或僅需要單個用戶啟動的校準(zhǔn)或靈敏度證實。【附圖說明】[0026]本文參考下面簡要描述的附圖，詳細描述了本發(fā)明公開內(nèi)容的各個方面、特征和實施方式。附圖是示例性的，因而不必按比例繪制，為了清楚起見而省略了其中的一些構(gòu)件和特征。該圖示出本發(fā)明公開內(nèi)容的各個方面或特征，并可以示出本發(fā)明公開內(nèi)容一個或多個實施方式或?qū)嵤├娜炕虿糠帧Ｒ环鶊D中所用的標(biāo)識數(shù)字、子母和/或符號是指特定元件或特征，它們可用在另一幅圖中表示類似元件或特征。附圖包括如下：[0027]圖1示出根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容一個方面的分析物傳感器的平面圖；[0028]圖2示出根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容另一個方面的分析物傳感器的平面圖；[0029]圖3A示出在一個方面，在體內(nèi)使用期間與間質(zhì)液流體接觸的圖1中分析物傳感器尾端或遠端的頂平面圖；[0030]圖3B示出在一個方面，在圖3所示遠端處沿B線截取分析物傳感器得到的側(cè)截面圖；[0031]圖4A和4B示出根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容另一個實施方式的分析物傳感器配置；[0032]圖5A和5B分別不出一個方面中的分析物傳感器的頂平面圖和橫截面圖；[0033]圖6A和6B分別示出另一個方面中的分析物傳感器的頂平面圖和橫截面圖；[0034]圖7A和7B分別示出又一個方面中的分析物傳感器的頂平面圖和橫截面圖；[0035]圖8A和8B分別示出還有一個方面中的分析物傳感器的頂平面圖和橫截面圖；[0036]圖9A-9C分別示出根據(jù)一個方面的兩面分析物傳感器（雙側(cè)分析物傳感器，twosidedanalytesensor)的頂視圖、底視圖和橫截面?zhèn)纫晥D；[0037]圖10A-10C分別示出根據(jù)一個方面的兩面分析物傳感器的頂視圖、底視圖和橫截面?zhèn)纫晥D；[0038]圖11A-11C分別示出根據(jù)一個方面，在激光修整分析物傳感器感測層之前該傳感器的頂視圖、橫截面?zhèn)纫晥D和端視圖；[0039]圖12A-12C分別不出根據(jù)一個方面，在激光修整圖IlA~IlC中的分析物傳感器感測層之后該傳感器的頂視圖、橫截面?zhèn)纫晥D和端視圖；[0040]圖13A-13C分別示出根據(jù)另一個方面，在激光修整分析物傳感器感測和工作電極層之前該傳感器的頂視圖、橫截面?zhèn)纫晥D和端視圖；[0041]圖14A-14C分別示出根據(jù)另一個方面，在激光修整圖13A-13C中分析物傳感器感測和工作電極層之后該傳感器的頂視圖、橫截面?zhèn)纫晥D和端視圖；[0042]圖15A-15C分別示出在又一個方面，在激光修整分析物傳感器感測和工作電極層之前該傳感器的頂視圖、橫截面?zhèn)纫晥D和端視圖；[0043]圖16A-16C分別不出根據(jù)又一個方面，在激光修整圖15A-15C中分析物傳感器感測和工作電極層之后該傳感器的頂視圖、橫截面?zhèn)纫晥D和端視圖；[0044]圖17示出本發(fā)明公開內(nèi)容一個方面中的包裝傳感器組件一個實施方式的分解透視圖；[0045]圖18示出圖17中包裝傳感器組件一個實施方式的組裝透視圖；[0046]圖19A-19C分別示出圖17中包裝的托盤構(gòu)件（traycomponent)的側(cè)視圖、底視圖和端視圖；[0047]圖20A示出在本發(fā)明公開內(nèi)容一個實施方式中分析物傳感器工作電極的頂視圖；[0048]圖20B示出沿圖20A中的線B截取的橫截面圖；[0049]圖20C示出沿圖20A中的線C截取的橫截面圖；[0050]圖21A~21D示出在本發(fā)明公開內(nèi)容一個實施方式中，將感測層施加到圖20A所示工作電極上的階段；[0051]圖22示出根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容一個實施方式，與分析物傳感器關(guān)聯(lián)的隨時間變化的示例靈敏度漂移分布，其示出了對靈敏度值的調(diào)節(jié)；[0052]圖23示出響應(yīng)葡萄糖濃度已知的燒杯溶液，根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容多個工藝之一制造的傳感器批號中的16個分析物傳感器的靈敏度變化性；[0053]圖24示出在一個方面，與結(jié)合圖23描述的批號相同的批號中的傳感器的響應(yīng)；以及[0054]圖25是基于根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容一個或多個實施方式制造的分析物傳感器的克拉克網(wǎng)格誤差（克拉克誤差網(wǎng)格，ClarkeErrorGrid)，其示出了克拉克網(wǎng)格誤差分析?！揪唧w實施方式】[0055]下列專利、申請和/或公開通過引用合并在此用于所有目的：美國專利No.4,545,382、4,711，245、5,262,035、5,262,305、5,264,104、5,320,715、5,509,410、5,543,326、5,593,852、5,601，435、5,628,890、5,820,551、5,822,715、5,899,855、5,918,603、6,071，391、6,103,033、6,120,676、6,121，009、6,134,461、6,143,164、6,144,837、6,161，095、6,175,752、6,270,455、6,284,478、6,299,757、6,338,790、6,377,894、6,461，496、6,503,381、6,514,460、6,514,718、6,540,891、6,56當(dāng)前第1頁1 2 3 4 5 6