一種凍干b型利鈉肽制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域，具體地，涉及一種凍干B型利鈉肽制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 凍干B型利鈉肽產(chǎn)品已上市多年，而目前制備該產(chǎn)品的方法專利主要側(cè)重于處方 的篩選，如專利CN 102552177A所述。事實(shí)上，在該產(chǎn)品的凍干制備過程中，預(yù)凍溫度及一 次升華溫度也是影響產(chǎn)品效果的主要因素之一，如果預(yù)凍溫度過高、一次升華溫度過高時(shí)， 會(huì)無法保證B型利鈉肽的凍干效果，會(huì)出現(xiàn)不能達(dá)到共晶點(diǎn)溫度、不能形成晶核的問題，從 而最終影響產(chǎn)品質(zhì)量。
[0003] 此外，以現(xiàn)有技術(shù)制備得到的B型利鈉肽產(chǎn)品并非人體生理等滲產(chǎn)品，因而產(chǎn)品 的安全性難以保證。
[0004] 因此，本領(lǐng)域亟需開發(fā)新的保證凍干效果及產(chǎn)品安全性的B型利鈉肽制劑的制備 方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種凍干B型利鈉肽制劑的制備方法和一種凍干B型利鈉肽 制劑。
[0006] 本發(fā)明的第一方面提供了一種凍干B型利鈉肽制劑的制備方法，所述方法包括步 驟：
[0007] (a)提供含有B型利納狀的等滲溶液；
[0008] (b)將所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液的溫度降至預(yù)凍溫度區(qū)間Ttl，并保持 一段時(shí)間P0,從而形成經(jīng)預(yù)凍的冷凍混合物，其中，所述的T tl為-70°C~-40°C，優(yōu)選地 為-50°C~_45°C，PO 為 0· 5 ~48 小時(shí)；
[0009] (c)將所述經(jīng)預(yù)凍的冷凍混合物升溫至第一升華溫度區(qū)間Ts1，并保持一段時(shí)間 P1，進(jìn)行第一次升華，其中Ts1S -45°C~-20°C，優(yōu)選地為-45°C~-40°C ;
[0010] (d)將步驟（c)獲得的冷凍混合物升溫至第二升華溫度區(qū)間Ts2，并保持一段時(shí)間 P2,進(jìn)行第二次升華，其中Ts2S -35°C~-10°C，優(yōu)選地為_25°C~-15°C ;
[0011] (e)將上述經(jīng)升華處理的冷凍混合物升溫至干燥溫度區(qū)間Tg，進(jìn)行干燥處理，從 而制得所述的凍干B型利鈉肽制劑，所述凍干B型利鈉肽制劑為等滲凍干B型利鈉肽制劑。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（d)和（e)之間還包括進(jìn)行第3至j次升華處理，其中j 為彡3的正整數(shù)，較佳地j為3、4、5或6。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，各次升華處理溫度區(qū)間分別為Tsn，且保持的時(shí)間為Pn，其中η 為正整數(shù)，較佳地η = 1~6。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，對(duì)于各次升華處理，在后進(jìn)行的升華處理，其升華溫度區(qū)間高于 前次升華處理的升華溫度區(qū)間，即Ts n> Ts η ?。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，Tg彡Max(Tsn)。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，Tg為10 °C~30 °C。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（e)中，所述干燥為1次干燥、2次干燥或3次干燥。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，??；< Ts Ts2< Tg。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，TQ< Ts f Ts 2< Ts 3< Tg。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，第一升華溫度Tsi比預(yù)凍溫度T。高5-30 °C，即Ts i - T。= 5-30 °C。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，第二升華溫度Ts2比第一升華溫度T S1高5-20°C，即Ts 2-TSl = 5-20 °C〇
[0022] 在另一優(yōu)選例中，Tsn-Tslri = 5 - 20 °C。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液為每份Iml的溶液。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液置于管制瓶或安剖瓶中。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液含有0. 5-0. 75mg/ml的B型 利鈉肽；
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液的滲透壓為275-300m〇sm/L。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述凍干B型利鈉肽制劑不含有伴侶蛋白，所述伴侶蛋白包括 人血白蛋白。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，使用0. 22um的過濾器過濾含有B型利鈉肽的等滲溶液。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液還含有NaCl、緩沖體系和賦 形劑。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述的賦形劑為糖類賦形劑。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述緩沖體系包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，或其組合物。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述賦形劑選自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其組合 物，優(yōu)選地為甘露醇和/或海藻糖。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液中，各組分的組成以重量份 計(jì)算分別為：
[0034] B型利鈉肽1份；
[0035] 磷酸氫二鈉 1~5份；
[0036] 磷酸二氫鈉 0· 1~2份；
[0037] 氯化鈉 10~20份；
[0038] 賦形劑20~50份。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述賦形劑的加入量?jī)?yōu)選地為30~50份。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（C)還包括以下步驟：
[0041] 對(duì)干燥后的冷凍混合物進(jìn)行充氮保護(hù)、壓塞，從而得到所述凍干B型利鈉肽制劑。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，步驟（C)在無菌環(huán)境中進(jìn)行。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括進(jìn)行第三次升華，并保持一段時(shí)間P3,其中，第 三升華溫度區(qū)間Ts 3S-KTC~10°C，優(yōu)選地為0°C~10°c。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，干燥溫度區(qū)間Tg包括第一干燥溫度區(qū)間Tg1和第一干燥溫度區(qū) 間丁 &，其中了81為10°〇~20°〇，優(yōu)選地為15°〇~20°〇汀82為20°〇~30°〇，優(yōu)選地為20°〇~ 26。。。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：
[0046] 升溫達(dá)到第一升華溫度區(qū)間后開啟真空泵，當(dāng)所述真空度達(dá)到預(yù)定真空度時(shí)開始 第二次升華及后續(xù)步驟，其中，
[0047] 所述預(yù)定真空度為-〇· OlmPa~0· ImPa，優(yōu)選地為_0· OlmPa~0· 06mPa。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：
[0049] 第一次升華時(shí)間為7~10小時(shí)；
[0050] 第二次升華時(shí)間為7~8小時(shí)；
[0051] 第三次升華時(shí)間為3~4小時(shí)；
[0052] 第一次干燥時(shí)間為3~4小時(shí)；
[0053] 第二次干燥時(shí)間為8~9小時(shí)。
[0054] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種凍干B型利鈉肽制劑，所述制劑由本發(fā)明第一方 面所述的方法制成。
[0055] 在另一優(yōu)選例中，所述制劑為等滲制劑。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，當(dāng)所述制劑被重構(gòu)成液態(tài)制劑時(shí)（如通過添加注射用水），所述 液態(tài)制劑中NaCl含量為0. 9wt %。
[0057] 在另一優(yōu)選例中，所述的注射用水不含NaCl。
[0058] 在另一優(yōu)選例中，所述凍干B型利鈉肽制劑不含有任何伴侶蛋白（即伴侶蛋白的 含量為〇% )。
[0059] 在另一優(yōu)選例中，所述伴侶蛋白包括人血白蛋白。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，所述的含有B型利鈉肽制劑含有NaCl、緩沖體系和賦形劑；其 中，
[0061] 所述緩沖體系包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，或其組合物；
[0062] 所述賦形劑選自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其組合物，優(yōu)選地為甘露 醇和/或海藻糖。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，所述的B型利鈉肽制劑中，含有或由以下各組分的組成（以重量 份計(jì)）：
[0064] B型利鈉肽1份；
[0065] 磷酸氫二鈉 1~5份；
[0066] 磷酸二氫鈉 0· 1~2份；
[0067] 氯化鈉 10~20份；
[0068] 賦形劑2〇~5〇份。
【附圖說明】
[0069] 附圖1 :20份賦形劑（甘露醇）的熱分析圖譜。
[0070] 附圖2 :B-型利鈉肽階梯式凍干流程示意圖。其中，運(yùn)行曲線按預(yù)凍-一次升 華-二次升華-三次升華-一次干燥-二次干燥-三次干燥的方式進(jìn)行。
[0071] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0072] 本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期廣泛而深入的研宄，通過大量篩選和測(cè)試，首次發(fā)現(xiàn)在一種新 的制備凍干B型利鈉肽制劑的方法。該法創(chuàng)造了多次階梯式的升華和干燥凍干程序，不需 要二次降溫，且使用磷酸鹽緩沖體系，所制得的制劑產(chǎn)品減少了對(duì)人體的刺激性，且所制得 的制劑產(chǎn)品為等滲產(chǎn)品，而且避免了采用白蛋白等生物制品作為伴侶蛋白，因而具有安全 性高、凍干產(chǎn)品外形優(yōu)異、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0073] 凍干B-型利鈉肽制劑的制備方法
[0074] 本發(fā)明提供了一種凍干B型利鈉肽制劑的制備方法，所述方法包括步驟：
[0075] (a)提供含有B型利納狀的等滲溶液；
[0076] (b)將所述的含有B型利鈉肽的等滲溶液的溫度降至預(yù)凍溫度區(qū)間Ttl，并保持 一段時(shí)間P0,從而形成經(jīng)預(yù)凍的冷凍混合物，其中，所述的T tl為-70°C~-40°C，優(yōu)選地 為-50°C~_45°C，PO 為 0· 5 ~48 小時(shí)；
[0077] (c)將所述經(jīng)預(yù)凍的冷凍混合物升溫至第一升華溫度區(qū)間Ts1，并保持一段時(shí)間 P1，進(jìn)行第一次升華，其中Ts1S -45°C~-20°C，優(yōu)選地為-45°C~-40°C ;
[0078] (d)將步驟（c)獲得的冷凍混合物升溫至第二升華溫度區(qū)間Ts2，并保持一段時(shí)間 P2,進(jìn)行第二次升華，其中Ts2S -35°C~-10°C，優(yōu)選地為_25°C~-15°C ;
[0079] (e)將上述經(jīng)升華處理的冷凍混合物升溫至干燥溫度區(qū)間Tg，進(jìn)行干燥處理，從 而制得所述的凍干B型利鈉肽制劑，所述凍干B型利鈉肽制劑為等滲凍干B型利鈉肽制劑。
[0080] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（d)和（e)之間還包括進(jìn)行第3至j次升華處理，其中j 為彡3的正整數(shù)，較佳地j為3、4、5或6。
[0081] 在另一優(yōu)選例中，各次升華處理溫度區(qū)間分別為Tsn，且保持的時(shí)間為Pn，其中η 為正整數(shù)，較佳地η = 1~6。
[0082] 在另一優(yōu)選例中，對(duì)于各次升華處理，在后進(jìn)行的升華處理，其升華溫度區(qū)間高于 前次升華處理的升華溫度區(qū)間，即TSn> Ts η ?。
[0083] 在另一優(yōu)選例中，Tg彡Max (Tsn)。
[0084] 在另一優(yōu)選例中，Tg為10°C~30°C。
[0085] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（e)中，所述干燥為1次干燥、2次干燥或3次干燥。
[0086] 在另一優(yōu)選例中，?。?lt; Ts Ts2< Tg。
[0087] 在另一優(yōu)選例中，TQ< Ts Ts 2