miR-17-92基因簇在制備治療精神類疾病藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種miR-17-92基因簇在制備治療精神類疾 病藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于遺傳，環(huán)境及現(xiàn)代生活的快節(jié)奏和壓力，情緒性相關(guān)病癥（mood disorders) 越發(fā)突現(xiàn)。在中國(guó)，抑郁癥的發(fā)病率為3%-5%，抑郁癥患者估計(jì)有3000萬(wàn)人。僅河北、浙 江等幾個(gè)省的調(diào)查顯示，焦慮癥的患病率在5% -7%。但由于在中國(guó)患者就診率低，焦慮和 抑郁患者的數(shù)目可能比統(tǒng)計(jì)的更高。在美國(guó)每年有4千萬(wàn)成年人受著焦慮障礙的影響。病 人在經(jīng)歷長(zhǎng)期的焦慮帶來(lái)的恐懼和無(wú)助后，很可能產(chǎn)生嚴(yán)重的情緒失控，比如自殺傾向。世 界各國(guó)在焦慮和抑郁患者上花費(fèi)了大量財(cái)政支出，成為了社會(huì)的一大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0003] 臨床上焦慮與抑郁癥有大量共病癥狀（comorbidity)。服用抗抑郁藥物是一種 有效治療手段。三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪（imipramine)和選擇性5羥色胺再攝取抑制劑 (selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRI)氟西汀（fluoxetine)，就是兩類用 于治療抑郁或焦慮的藥物。但抗抑郁藥物并不對(duì)所有患者有效。這些心理障礙疾病的病理 機(jī)制，及抗抑郁藥物作用靶點(diǎn)的分子機(jī)理仍不明曉。因此，開(kāi)展焦慮抑郁癥狀分子機(jī)理的研 宄，及開(kāi)發(fā)全新抗焦慮抑郁藥物和治療手段，是這個(gè)研宄領(lǐng)域當(dāng)下工作之重。
[0004] 微型RNA(microRNA，miRNA)的發(fā)現(xiàn)，使人們得以從基因調(diào)控的水平，用新的角度 研宄大腦發(fā)育和成熟的機(jī)制。miRNA是一類由22個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼小RNA。 通過(guò)RNAase III-Dicer的酶切作用，miRNA前體被加工為成熟miRNAs。成熟miRNA能 夠識(shí)別他的靶標(biāo)信使RNA(messenger RNA，mRNA)，并結(jié)合到靶標(biāo)信使RNA的3'非編碼區(qū) (3' untranslated region, 3' UTR)。從而降低該mRNA穩(wěn)定性，或阻斷mRNA的翻譯。人們 發(fā)現(xiàn)一些焦慮患者大腦內(nèi)miRNA表達(dá)量方生改變，但具體哪些miRNA在焦慮和抑郁癥中起 作用，以及對(duì)抗抑郁藥物發(fā)生反應(yīng)，我們?nèi)圆恢獣浴?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種微型RNAmiR-17-92作為 焦慮和抑郁癥診斷及治療的新靶標(biāo)。本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)過(guò)研宄，證實(shí)一個(gè)微型RNA- miR-17-92對(duì)抗抑郁藥物起反應(yīng)，并可以作為焦慮和抑郁癥診斷及治療的新靶標(biāo)。 miR-17-92 基因家族包含的主要基因 RNA 序列為：miR-17, caaagugcuuacagugcagguag ; miR-19, ugugcaaaucuaugcaaaacuga ;miR_92, agguugggauuugucgcaaugcu〇
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明涉及一種miR-17-92基因簇在制備 治療精神類疾病藥物中的用途。
[0007] 優(yōu)選地，所述精神類疾病為抑郁癥或焦慮癥。
[0008] 優(yōu)選地，所述miR-17-92基因簇包含以下組合中的一種或幾種：miR-17，miR-19，m iR-92〇
[0009] 優(yōu)選地，所述 miR-17 的序列為 caaagugcuuacagugcagguag。
[0010] 優(yōu)選地，所述 miR-19 的序列為 ugugcaaaucuaugcaaaacug〇
[0011] 優(yōu)選地，所述 miR-92 的序列為 agguugggauuugucgcaaugcu〇
[0012] 優(yōu)選地，所述應(yīng)用具體為：提升miR-17-92基因簇的表達(dá)量，進(jìn)而提升抗抑郁能 力。
[0013] 優(yōu)選地，所述應(yīng)用具體為：提升miR-17-92基因簇的表達(dá)量，進(jìn)而提升抗焦慮能 力。
[0014] 優(yōu)選地，所述應(yīng)用具體為：提升miR-17-92基因簇的表達(dá)量，進(jìn)而同時(shí)提升抗焦慮 和抗抑郁能力。
[0015] 優(yōu)選地，所述應(yīng)用具體為：所述miR-17-92基因簇作為制備診斷抑郁癥、或診斷焦 慮癥，或同時(shí)診斷抑郁癥和焦慮癥的靶標(biāo)藥物中的應(yīng)用。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：由于抑郁和焦慮障礙有很多共病 癥，臨床常用抗抑郁療法來(lái)治療焦慮。然而，現(xiàn)有的藥物臨床上仍對(duì)部分病人施治無(wú)效。尤 其是抗抑郁藥與其作用靶標(biāo)在分子水平的應(yīng)答機(jī)制，仍鮮為人知。焦慮和抑郁癥狀，給患者 帶來(lái)了巨大的精神壓力和軀體不適。超過(guò)25%的焦慮癥患者，終身都無(wú)法得到治愈。本發(fā)明 對(duì)于基礎(chǔ)研宄和進(jìn)一步的臨床應(yīng)用具有現(xiàn)實(shí)意義。通過(guò)miR-17-92,研宄者能探測(cè)到對(duì)抗抑 郁藥有應(yīng)答效果的新的蛋白質(zhì)編碼基因和非編碼miRNAs ;本發(fā)明將拓展相關(guān)的研宄視野， 為將來(lái)開(kāi)發(fā)新型抗抑郁藥物打好基礎(chǔ)。進(jìn)一步地，本發(fā)明將開(kāi)拓新的抗抑郁治療靶點(diǎn)，由于 miRNA是小分子，極易體外合成和導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，操縱體內(nèi)miRNA表達(dá)量越來(lái)越成為可能。因 此，miRNA日漸成為人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療新工具。用miRNA作為抗抑郁抗焦慮的 新型治療靶標(biāo)，亦是前景光明。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 通過(guò)閱讀參照以下附圖對(duì)非限制性實(shí)施例所作的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它特征、 目的和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)變得更明顯：
[0018] 圖1.在壓力誘導(dǎo)的焦慮實(shí)驗(yàn)中，壓力促使miR-17-92表達(dá)水平降低。相反，在小 鼠服用抗抑郁藥后，miR-17-92的表達(dá)得以回升。
[0019] 圖2.在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，相比野生型（wild-type, WT)，miR-17_92條件性敲 除小鼠（KO)并未表現(xiàn)顯著性的學(xué)習(xí)和記憶功能減退。
[0020] 圖3.在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（open field)中，與野生型（wild-type, WT)小鼠相比， miR-17-92條件性敲除鼠（KO)有顯著性的焦慮傾向；η>10，**:ρ〈0· 01。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的試驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，例如薩姆布魯克等分子克?。簩?shí)驗(yàn)手冊(cè)第三版（科學(xué)出版社，2002)中所述的條件，或者 按照各制造商所建議的條件。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 發(fā)表的研宄指出，長(zhǎng)期壓力可以誘發(fā)小鼠產(chǎn)生焦慮癥。申請(qǐng)人首先驗(yàn)證了壓力引 起的焦慮是否和miR-17-92在大腦中的表達(dá)水平有