作為無義突變抑制子的嘧啶并[4,5-b]喹啉-4,5(3H,10H)-二酮的制作方法
【專利說明】作為無義突變抑制子的嘧啶并[4,5-b]喹啉-4,5 (3H， 10H)-二酮
[0001] 嘧啶并「4,5-bl 喹啉-4,5(3H，10H)_ 二酮
[0002] 本發(fā)明涉及嘧啶并[4, 5-b]喹啉-4, 5 (3H，IOH)-二酮、它們的制備、其作為藥物的 用途和包含它們的藥物。
[0003] 很多人類遺傳性疾病由無義突變引起（參見Keeling等人，WIRES RNA，2011， 2,837_852;Linde 等人，Trends in Genetics，2008,24(ll)，552_563;和 Rose 等人， Pharmacology&Therapeutics，2012136(2)，227-266)〇
[0004] 無義突變是一種基因突變，導(dǎo)致有義密碼子從正常終止密碼子在上游轉(zhuǎn)化成提前 終止密碼子（下文為PTC)。
[0005] 真核細(xì)胞終止密碼子是UAA、UAG或UGA。
[0006] 正常終止密碼子停止基因翻譯并且使全長、野生型蛋白質(zhì)合成。PTC防止此類野生 型蛋白質(zhì)合成并且導(dǎo)致截短的（在很多情況下為失活）蛋白質(zhì)。所得的蛋白質(zhì)部分/全部 缺乏導(dǎo)致由此類無義突變造成的疾病的病理學(xué)。
[0007] 無義突變可以為框內(nèi)突變，例如使單個密碼子轉(zhuǎn)化成PTC的單核酸交換，或為譯 碼突變，例如使受影響的密碼子轉(zhuǎn)化成PTC的單核酸插入/缺失。
[0008] 能夠抑制無義突變的效應(yīng)的化合物在本文稱為"無義突變抑制子"。
[0009] -種抑制無義突變的效應(yīng)的機(jī)制是增加在翻譯期間連讀事件的速率。一種具有這 種作用機(jī)制的化合物在本文稱為"連讀活化劑"。在連讀事件中，使用接近同源的氨基酰基 tRNA使終止密碼子重新編碼成有義密碼子。在基礎(chǔ)條件下，在少于1%翻譯事件中使PTC 重新編碼成有義密碼子，而對正常終止密碼子的抑制以< 〇. 1%的頻率發(fā)生。通過重新編 碼的氨基酸插入將不一定與野生型蛋白質(zhì)的相應(yīng)氨基酸相同；然而，很多氨基酸取代是功 能上耐受的。因此，通過連讀活化而生成的蛋白質(zhì)可以具有強(qiáng)烈類似于野生型蛋白質(zhì)的活 性。因而，通過增加重新編碼PTC的速率，使足夠的功能蛋白質(zhì)恢復(fù)以向攜帶無義突變的患 者提供治療益處。
[0010] 另一種抑制無義突變的效應(yīng)的機(jī)制是為了抑制無義介導(dǎo)的mRNA衰退（NMD)。一種 具有該作用機(jī)制的化合物在本文稱為"NMD抑制劑"。NMD調(diào)控攜帶PTC的轉(zhuǎn)錄物的總水平： 其檢測且降解此類轉(zhuǎn)錄物以阻止合成截短蛋白質(zhì)，所述截短蛋白質(zhì)由于顯性陰性或功能獲 得性效應(yīng)可以是非功能或有害的。對NMD的抑制增加了可用的轉(zhuǎn)錄物的數(shù)量，這也可以是 一種恢復(fù)足夠的功能蛋白質(zhì)用于治療益處的機(jī)制。
[0011] 被描述為無義突變抑制子的化合物是某些氨基糖苷抗生素，例如于W02007113841 中，和某些1，2,4_噁二唑苯甲酸，例如于W02004091502中。
[0012] 已在化學(xué)化合物的供應(yīng)商的目錄中公布下列嘧啶并[4, 5-b]喹啉-4, 5 (3H， 10H)-二酮，而未指示化合物的有效性：
[0013]
【主權(quán)項】
1.用作用于治療由無義突變引起的疾病的藥物的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式 的式（I)化合物，其是
其中 R1是五至七元單環(huán)飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含有1至4 個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述環(huán)體系可被&取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 7取代一次或一次以上的C 2_6烷基； 或1?2是-X「R8;_X「是-〇-、-S-或-N(R9) - ;R9是氫或C ^烷基；且R 8是可被R 1(!取代 一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至七元單環(huán)芳族、飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含 有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述環(huán)體系可被R11取代一次或一次以上； 或 R1是
其中所述苯基環(huán)經(jīng)由用星號標(biāo)記的鍵連接； 每個R12獨(dú)立地是氣、鹵素、羥基、氣基、氛基、硝基、C n烷基、C 素烷基、C n羥基 烷基、Cp4烷氧基-C η烷基、氨基-C η烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨 基-Cp4烷基、C ^烷氧基、C i_4鹵素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基；或C 3_6環(huán)燒 基，其中一個碳原子可被氧原子替代，其中c3_ 6環(huán)烷基可直接或經(jīng)由C i_2亞烷基連接，并且 其中c3_6環(huán)烷基可被鹵素取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 13取代一次或一次以上的C 2_7烷基； 或尺2是-X 2-R14;_X 2-是-〇-、-S-或-N(R15) - ;R15是氫或C η烷基；且R 14是可被R 16取 代一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至七元單環(huán)飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含有1至 4個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述環(huán)體系可被R17取代一次或一次以上； R3是氫或 _CH 2R18; R18是氫、C i_4烷基、C 2_6鏈烯基、C 3_6環(huán)烷基、C i_3烷氧基C i_3烷基、羥基C i_3烷基或氨基 。卜3烷基； 且 &是氣、鹵素、羥基、氣基、氛基、C n烷基、C 素烷基、C n羥基烷基、C n烷氧基-C n 烷基、氨基-Cp4烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨基-C η烷基、C η烷氧 基、Cp4鹵素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或三至七元單環(huán)芳族、飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含有1 至4個選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)體系可直接或經(jīng)由Cp2亞烷基連接，并且其中 所述環(huán)體系可被R 19取代一次或一次以上；或 馬和R 4合在一起為-CH 2-CH2-; R5是氣、鹵素、羥基、氛基、C n烷基、C n鹵素烷基、C n羥基烷基、C n烷氧基-C n烷基、 氨基-Cp4烷基、C i_4烷基-氨基-C H烷基、二（c i_4烷基）-氨基-C i_4烷基、C 2_4鏈烯基、C 2_4 炔基、CV4烷氧基或C i_4鹵素烷氧基；或C 3_4環(huán)烷基，其中一個碳原子可被氧原子替代，其中 C3_4環(huán)烷基可直接或經(jīng)由Cp2亞烷基連接，并且其中C 3_4環(huán)烷基可被鹵素取代一次或一次以 上； R6、Rn、R17和R19各自獨(dú)立地為鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C H烷基、C H鹵素烷基、 CV4羥基烷基、C i_4烷氧基-C i_4烷基、氨基-C i_4烷基、C i_4烷基-氨基-C i_4烷基、二（c i_4烷 基）_氣基_(^_4烷基、C ^烷氧基、C i_4鹵素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6環(huán)烷基，其中一個碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6環(huán)烷基可直接或經(jīng)由Cp2亞 烷基連接，并且其中c3_6環(huán)烷基可被鹵素取代一次或一次以上； 或在同一環(huán)原子處的兩個R6、R11、R17或R 19-起為氧代； 或在同一環(huán)碳原子處的兩個R6、R11、R17或R 19與所述碳原子一起形成C 3_6環(huán)烷基； R7、Rltl、1?13和R 16各自獨(dú)立地為1?素、羥基、氨基、氰基、硝基、C η烷氧基、C n 素烷氧 基、(^_4烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6環(huán)烷基，其中一個碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6環(huán)烷基可直接或經(jīng)由Cp2亞 烷基連接，并且其中c3_6環(huán)烷基可被鹵素取代一次或一次以上； 或在同一碳原子處的兩個R7、R1(l、1?13或R16-起為氧代； 或在同一碳原子處的兩個R7、R1(l、R13或R16與所述碳原子一起形成C 3_6環(huán)烷基。
2.用作用于治療由無義突變引起的疾病的藥物的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式 的式（I)化合物，其是 其中
R1是五至六元單環(huán)飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含有1至4 個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述環(huán)體系可被&取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 7取代一次或一次以上的C 2_6烷基； 或1?2是-X「R8;_X「是-〇-、-S-或-N(R9) - ;R9是氫或C ^烷基；且R 8是可被R 1(!取代 一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至五元單環(huán)飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含有1至 4個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述環(huán)體系可被R11取代一次或一次以上； 或 R1是
其中所述苯基環(huán)經(jīng)由用星號標(biāo)記的鍵連接； 每個R12獨(dú)立地是氣、鹵素、羥基、氣基、氛基、硝基、C n烷基、C 素烷基、C n羥基 烷基、Cp4烷氧基-C η烷基、氨基-C η烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨 基-Cp4烷基、C ^烷氧基、C i_4鹵素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基；或C 3_6環(huán)燒 基，其中一個碳原子可被氧原子替代，其中c3_ 6環(huán)烷基可直接或經(jīng)由C i_2亞烷基連接，并且 其中c3_6環(huán)烷基可被鹵素取代一次或一次以上； 且 R2是可被R 13取代一次或一次以上的C 2_7烷基； 或尺2是-X 2-R14;_X 2-是-〇-、-S-或-N(R15) - ;R15是氫或C η烷基；且R 14是可被R 16取 代一次或一次以上的Cp6烷基； 或R2是三至五元單環(huán)飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含有1至 4個選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述環(huán)體系可被R17取代一次或一次以上； R3是氫或 _CH 2R18; R18是氫、C η烷基、C 2_6鏈烯基、C 3_6環(huán)烷基、C η烷氧基C η烷基、羥基C η烷基、或氨基 。卜3烷基； 且 &是氣、鹵素、羥基、氣基、氛基、C n烷基、C 素烷基、C n羥基烷基、C n烷氧基-C n 烷基、氨基-Cp4烷基、C η烷基-氨基-C η烷基、二（C η烷基）-氨基-C η烷基、C η烷氧 基、Cp4鹵素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或三至七元單環(huán)芳族、飽和的或不飽和的非芳族環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以含有1 至4個選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)體系可直接或經(jīng)由Cp2亞烷基連接，并且其中 所述環(huán)體系可被R 19取代一次或一次以上；或 馬和R 4合在一起為-CH 2-CH2-; R5是氣、鹵素、羥基、氛基、C η烷基、C 2_4鏈條基、C 2_4炔基或C η烷氧基；或C 3_4環(huán)烷基， 其中一個碳原子可被氧原子替代，其中c3_4環(huán)烷基可直接或經(jīng)由Cp2亞烷基連接； R6、Rn、R17和R19各自獨(dú)立地為鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C H烷基、C H鹵素烷基、 CV4羥基烷基、C i_4烷氧基-C i_4烷基、氨基-C i_4烷基、C i_4烷基-氨基-C i_4烷基、二（c i_4烷 基）_氣基_(^_4烷基、C ^烷氧基、C i_4鹵素烷氧基、C ^烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6環(huán)烷基，其中一個碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6環(huán)烷基可直接或經(jīng)由Cp2亞 烷基連接，并且其中c3_6環(huán)烷基可被鹵素取代一次或一次以上； 或在同一環(huán)原子處的兩個R6、R11、R17或R 19-起為氧代； 或在同一環(huán)碳原子處的兩個R6、R11、R17或R 19與所述碳原子一起形成C 3_6環(huán)烷基； R7、Rltl、1?13和R 16各自獨(dú)立地為1?素、羥基、氨基、氰基、硝基、C η烷氧基、C n 素烷氧 基、(^_4烷基氣基或> (C ^烷基）氣基； 或C3_6環(huán)烷基，其中一個碳原子可被氧原子替代，其中C 3_6環(huán)烷基可直接或經(jīng)由Cp2亞 烷基連接，并且其中c3_6環(huán)烷基可被鹵素取代一次或一次以上； 或在同一碳原子處的兩個R7、R1(l、1?13或R16-起為氧代； 或在