類型或各種階段的實(shí)體瘤患者的藥物包括但 不限于西樂(lè)德、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多西他賽、卡培他濱（capecitabine)、IFN、他莫昔芬、 IL-2、GM-CSF或其組合。
[0019] 雖然經(jīng)初始治療后達(dá)到完全緩解的患者有良好的治愈機(jī)會(huì)，但是那些沒(méi)有響應(yīng)或 復(fù)發(fā)的小于10%的患者持續(xù)超過(guò)3年才實(shí)現(xiàn)治愈或響應(yīng)。參見Cerny T,等人，Ann Oncol 2002 ;13Suppl 4:211-216。
[0020] 利妥昔單抗已知消耗正常宿主B細(xì)胞。參見M. Aklilu等人，Annals of Oncology 15:1109-1114, 2004。盡管這種療法被廣泛使用，然而用利妥昔單抗消耗B細(xì)胞的長(zhǎng)期免疫 效果和淋巴瘤患者中再造 B細(xì)胞池的特點(diǎn)沒(méi)有得到很好的界定。參見Jennifer H. Anolik 等人，Clinical Immunology, 122 卷，第 2 期，2007 年 2 月，頁(yè)碼 139-145。
[0021] 用于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者的方法在很大程度上依賴于實(shí)驗(yàn)處理，繼之以干細(xì)胞 移植，這可能不適合于處于不良性能狀態(tài)或高齡的患者。因此，存在對(duì)可用于治療NHL患者 的新方法的巨大需求。
[0022] 已經(jīng)確立了癌癥和改變的細(xì)胞代謝之間的聯(lián)系。參見Cairns, R. A.，et al. Nature Rev.，2011，11:85-95。了解腫瘤細(xì)胞代謝及其相關(guān)的遺傳改變可確定癌癥治療的改進(jìn)方 法。同上。例如，已將腫瘤細(xì)胞的存活和通過(guò)增加葡萄糖代謝的增殖與PIK3途徑相聯(lián)系， 從而腫瘤抑制基因（如PTEN)中的突變激活腫瘤細(xì)胞代謝。同上。AKTl (又名PKB)通過(guò)與 PFKFB3、ENTTO5、mTOR和TSC2(又名馬鈴薯球蛋白）的各種相互作用刺激與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng) 相關(guān)的葡萄糖代謝。同上。
[0023] 轉(zhuǎn)錄因子HIFl和HIF2主要負(fù)責(zé)對(duì)經(jīng)常與腫瘤相關(guān)的低氧條件的細(xì)胞響應(yīng)。同 上。一旦被激活，HIFl便促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行糖酵解的能力。同上。因此，HIFl的抑制可能 減緩或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞代謝。已將HIFl的活化與PI3K，腫瘤抑制蛋白例如VHL、琥珀酸脫氫 酶（SDH)和富馬酸水合酶相聯(lián)系。同上。也將致癌轉(zhuǎn)錄因子MYC與腫瘤細(xì)胞代謝（特別是 糖酵解）相聯(lián)系。同上。MYC也通過(guò)谷氨酰胺代謝途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖。同上。
[0024] AMP活化蛋白激酶（AMPK)作為腫瘤細(xì)胞為了增殖所必須克服的代謝檢查點(diǎn)起 作用。同上。已確定了抑制腫瘤細(xì)胞中AMPK信令的幾種突變。參見Shackelford，D. Β· &Shaw, R. J.，Nature Rev. Cancer, 2009, 9:563-575。已經(jīng)確定 STKll 為一種與 AMPK 的作 用有關(guān)的腫瘤抑制基因。參見Cairns, R. A.，等人.Nature Rev. ,2011，11:85-95。
[0025] 轉(zhuǎn)錄因子p53作為一種腫瘤抑制還在細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)中起重要作用。同上。腫 瘤細(xì)胞中P53的損失可能是腫瘤細(xì)胞代謝中糖酵解途徑改變的一個(gè)顯著貢獻(xiàn)因子。同上。 OCTl轉(zhuǎn)錄因子是化療藥物的另一個(gè)潛在的目標(biāo)，其可以在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝中與p53合 作。同上。
[0026] 丙酮酸激酶M2 (PKM2)促進(jìn)細(xì)胞代謝的改變，其通過(guò)支持細(xì)胞增殖而賦予癌細(xì)胞 代謝優(yōu)勢(shì)。同上。例如，已發(fā)現(xiàn)表達(dá)PKM2高于PKMl的肺癌細(xì)胞有這樣的優(yōu)點(diǎn)。同上。在 臨床中，已確定PKM2在許多癌癥類型中被過(guò)度表達(dá)。同上。因而，PKM2可以是用于腫瘤的 早期檢測(cè)的有用生物標(biāo)記。
[0027] 已將異檸檬酸脫氫酶IDHl和IDH2中的突變與腫瘤發(fā)生，特別是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和 急性骨髓性白血病相聯(lián)系。參見 Mardis, E. R.等人，N. Engl. J. Med.，2009, 361:1058-1066 ; Parsons, D. W.等人，Science, 2008, 321:1807-1812。
[0028] 隨著總?cè)丝诘睦淆g化，隨著新型癌癥的發(fā)展以及隨著易感人群（例如感染了艾滋 病、老年或過(guò)度暴露在陽(yáng)光下的人）的增長(zhǎng)，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，存在對(duì)可用于 治療癌癥患者（包括但不限于那些淋巴瘤、NHL、多發(fā)性骨髓瘤、AML、白血病和固體瘤患者） 的新方法、療法和組合物的巨大需求。
[0029] 因此，可以控制和/或抑制不希望的血管生成或抑制某些細(xì)胞因子（包括TNF-α ) 的產(chǎn)生的化合物可用于治療和預(yù)防各種形式的癌癥。
[0030] 2. 2治療癌癥的方法
[0031] 當(dāng)前的癌癥治療可包括手術(shù)、化療、激素療法和/或放射治療，以根除患者 體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞（例如，參見 Stockdale, 1998, Medicine,第 3 卷，Rubenstein and Federman，eds.，第12章，第IV部分）。最近，癌癥治療也可涉及生物療法或免疫療法。對(duì) 患者來(lái)說(shuō)，所有這些方法都可能有顯著的缺點(diǎn)。例如，手術(shù)可能會(huì)由于患者的健康而被禁忌 或可能是患者不可接受的。另外，手術(shù)可能無(wú)法徹底清除腫瘤組織。放射療法只有當(dāng)腫瘤 組織顯示出對(duì)輻射比對(duì)正常組織更高的靈敏度時(shí)才有效。放射療法也可經(jīng)常引起嚴(yán)重的副 作用。激素療法很少作為單一劑。雖然激素療法可能有效，但是它經(jīng)常在其他治療方法已 除去大部分癌細(xì)胞之后被用于預(yù)防或延緩癌癥的復(fù)發(fā)。某些生物和其他療法在數(shù)量上受限 以及可能產(chǎn)生副作用，如皮瘆或腫脹；流感樣癥狀，包括發(fā)燒、發(fā)冷和疲勞；消化道問(wèn)題或 過(guò)敏反應(yīng)。
[0032] 對(duì)于化療，有多種可用于治療癌癥的化療劑。許多癌癥化療通過(guò)抑制DNA合成（通 過(guò)直接或間接地抑制脫氧核糖核苷三磷酸前體的生物合成）而起作用，以防止DNA復(fù)制以 及伴隨的細(xì)胞分裂。Gilman 等人，Goodman and Gilman' s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十版（McGraw Hill, New York)。
[0033] 盡管有多種化療劑可用，化療仍有很多缺點(diǎn)。Stockdale，Medicine,第3 卷，Rubenstein and Federman, eds.，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都是 有毒的，而且化療引起顯著并且通常是危險(xiǎn)的副作用，包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑制和免疫抑 制。此外，即使組合施用化療劑，許多腫瘤細(xì)胞還是對(duì)化療劑具有抗性或產(chǎn)生抗性。事實(shí)上， 治療方案中使用的對(duì)特定化療劑具有抗性的這些細(xì)胞往往被證明是耐其他藥物的，即使這 些藥劑以不同于在特定的治療中所使用的那些藥物的機(jī)制起作用。這種現(xiàn)象被稱為多藥耐 藥性。由于耐藥性，許多癌癥用標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案的難治性得以證明。
[0034] 存在對(duì)用于治療、預(yù)防和控制癌癥（特別是用標(biāo)準(zhǔn)治療法（如手術(shù)、放射療法、化 療和激素療法）難治的癌癥），同時(shí)減少或避免了與常規(guī)療法相關(guān)的毒性和/或副作用的安 全和有效的方法的顯著的需要。
[0035] 2. 3CEREBL0N
[0036] 蛋白質(zhì)Cereblon(CRBN)是從植物到人類的具有442個(gè)氨基酸的保守蛋白質(zhì)。在人 類中，CRBN基因已被確定為常染色體隱性遺傳非綜合征精神發(fā)育遲滯（ARNSMR)的候選基 因。參見 Higgins, J.J·等人，Neurology, 2004, 63:1927-1931。CRBN 最初被表征為含 RGS 的新蛋白質(zhì)，其與大鼠腦中的鈣激活鉀通道蛋白（SL01)相互作用，以及后來(lái)被證明與具有 AMPK7和DDBl的視網(wǎng)膜中的電壓門控氯離子通道（CIC-2)相互作用。參見Jo，S.等人，J. Neurochem, 2005,94:1212-1224;Hohberger B.等人，F(xiàn)EBS Lett,2009,583:633-637; Angers S.等人，Nature, 2006, 443:590-593。DDBl最初被確定為與受損的DNA結(jié)合蛋 白2(DDB2)相關(guān)聯(lián)的核苷酸切除修復(fù)蛋白。其有缺陷的活性導(dǎo)致了著色性干皮病互補(bǔ)組 E(XPE)患者體內(nèi)的修復(fù)缺陷。DDBl也似乎作為許多不同的DCX(DDB1-CUL4-X盒）E3泛素 蛋白連接酶復(fù)合物的組分起作用，該復(fù)合物介導(dǎo)靶蛋白的泛素化和隨后的蛋白酶體降解。 CRBN也被確定為用于開發(fā)大腦皮層疾病治療劑的靶。參見W02010/137547A1。
[0037] Cereblon最近被確定為結(jié)合沙利度胺而導(dǎo)致出生缺陷的關(guān)鍵分子革E。參見 Ito, T.等人·，Science, 2010, 327:1345-1350。DDBl被發(fā)現(xiàn)與CRBN相互作用，而因此被間 接地與沙利度胺相關(guān)聯(lián)。此外，沙利度胺能夠抑制體外CRBN的自動(dòng)泛素化，這表明沙利度 胺是一種E3泛素連接酶抑制劑。重要的是，這種活性在野生型細(xì)胞中，而不是在具有防止 沙利度胺結(jié)合的突變CRBN結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞中受到沙利度胺的抑制。沙利度胺結(jié)合位點(diǎn)被 映射到CRBN中高度保守的C末端104個(gè)氨基酸的區(qū)域。CRBN、Y384A和W386A中的個(gè)別點(diǎn) 突變體均有沙利度胺結(jié)合缺陷，而雙點(diǎn)突變體具有最低的沙利度胺結(jié)合活性。在斑馬魚和 雞胚胎的動(dòng)物模型中證實(shí)了 CRBN和沙利度胺的致畸作用之間的聯(lián)系。
[0038] 對(duì)沙利度胺及其他藥物靶的認(rèn)識(shí)將使得對(duì)功效和/或毒性的分子機(jī)制的定義成 為可能，并可能產(chǎn)生具有改善的功效和毒性特征的藥物。
[0039] 人類漿細(xì)胞（PC)及其前體在體液免疫響應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，但也引起了多種 惡性B細(xì)胞疾病，包括多發(fā)性骨髓瘤。B細(xì)胞分化成分泌抗體的漿細(xì)胞是免疫響應(yīng)的關(guān)鍵組 成部分。參見Jacob等人.，Autoimmunity 2010, 43 (1),84 - 97。已經(jīng)確定指導(dǎo)導(dǎo)致衆(zhòng)細(xì)胞 分化的發(fā)育程序的少數(shù)轉(zhuǎn)錄因子。PAX5和BCL6被表達(dá)在活化的B細(xì)胞中并主要通過(guò)抑制 分化起作用。PAX5抑制與多個(gè)基因有關(guān)的基因，包括PRDMl (編碼BUMP-I蛋白質(zhì)的基因）、 XBPl和IgJ(J鏈）。BCL6部分地通過(guò)抑制PRDMl來(lái)抑制漿