17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用途， 尤其涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療難治性癲癇的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 癲癇是一組由不同病因所引起的，腦部神經元高度同步化異常放電所導致，以反 復性、發(fā)作性、短暫性、通常是刻板性的中樞神經系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。癲癇是最 常見的神經系統(tǒng)疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)及國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE)的統(tǒng)計數(shù) 據(jù)，全球大約有50, 000, 000人患有癲癇，其中發(fā)展中國家占85%，每年約有240萬的新確診 患者。
[0003] 癲癇可以根據(jù)發(fā)病部位、發(fā)病癥狀等進行分類。一、與部位相關（局灶性、局限 性和部分性）的癲癇和綜合征：1.特發(fā)性（與年齡有關）：中央、顳區(qū)棘波的良性小兒癲 癇、枕葉爆發(fā)的小兒癲癇、原發(fā)性閱讀性癲癇；2.癥狀性：小兒慢性進行性部分性癲癇狀態(tài) (Kojewnikow綜合征）、以特殊狀態(tài)誘發(fā)發(fā)作為特征的綜合征、顳葉癲癇、額葉癲癇、頂葉癲 癇、枕葉癲癇；3.隱源性癲癇。二、全身性癲癇及綜合征：1特發(fā)性（與年齡有關）：兩性家 族性新生兒驚厥、良性新生兒驚厥、良性嬰兒肌陣攣癲癇、具有大發(fā)作的癲癇、醒覺時具有 大發(fā)作（GTCS)的癲癇、其他全身性特發(fā)性癲癇、以特殊狀態(tài)誘導發(fā)作的癲癇；2隱源性和/ 或癥狀性（與年齡有關）：West綜合征（嬰兒痙攣）、Lennoi-Castaut、肌陣攣站立不能性 癲癇、肌陣攣失神性癲癇；3癥狀性：（1)非特殊性病因：早期肌陣攣性腦病、早期嬰兒伴有 爆發(fā)抑制腦電圖的癲癇性腦病、其他癥狀性全身性癲癇；（2)特殊綜合征：合并其他疾病的 癲癇發(fā)作，包括由發(fā)作以及以發(fā)作為主要癥狀的疾病。三、不能確定為局限性或全身性的癲 癇及綜合征兼有全身性和局限性發(fā)作：新生兒發(fā)作、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇、慢波睡眠 中持續(xù)性棘慢復合波癲癇、獲得性癲癇失語（Landau-Kleffner綜合征）、其他不能確定的 癲癇；2未能確定為全身性或局限性者：在臨床及腦電圖所見不能確定為全身性或局限性 的全身強直-陣攣性發(fā)作，如睡眠 GTCS。四、特殊綜合征：與疾病相關的發(fā)作：熱性驚厥、孤 立發(fā)作或孤立癲癇狀態(tài)、僅發(fā)生于劑型代謝性或中毒狀況的發(fā)作，如酒精中毒、藥物、子癇 和非酮性高血糖。
[0004] 雖然新型的抗癲癇藥物不斷出現(xiàn)，但仍有約30%的患者在應用足量的各類抗癲癇 藥物后仍不能有效控制發(fā)作，成為難治性癲癇。藥物難治性癲癇導致癲癇患者的死亡率大 幅升高，其猝死比例在癲癇發(fā)作導致死亡的總人數(shù)中可高達65%，給社會帶來的醫(yī)療、經濟 負擔遠遠高于一般的癲癇綜合征。長時間的癲癇發(fā)作，也給患者帶來巨大的心理負擔，約有 10%-20%的患者并發(fā)精神障礙，主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、精神分裂癥，大大減低了患者的生 活質量。因此，闡明難治性癲癇患者的發(fā)病機制、開發(fā)新型有效的抗癲癇治療方法及藥物革巴 點，將填補難治性癲癇的治療缺口，達到減少和降低癲癇患者死亡率的目標。
[0005] 顳葉癲癇是一種遺傳與環(huán)境共同作用而導致的復雜疾病，是最常見的藥物難治性 癲癇。根據(jù)致癲灶的不同分為外側顳葉癲癇與內側顳葉癲癇，后者所占比例最高可至80%。 除遺傳缺陷外，患者在出生后一年的時間內往往會出現(xiàn)被認為是誘發(fā)因素的既往史，例如： 熱驚厥（新生兒高燒引起的全身或局部抽搐）、病毒感染和外傷等。
[0006] 內側顳葉癲癇的疾病發(fā)生過程具有較為明顯的階段性特點。目前有理論認為，患 者在自身遺傳易感性的基礎上，遭遇熱驚厥等初始誘發(fā)性事件，經歷幾年甚至更長時間的 潛伏期后（無癲癇發(fā)作的時期），患者最終產生起源于顳葉的自發(fā)性癲癇異常放電，稱為 慢性期癲癇發(fā)作。潛伏期被認為是建立日后自發(fā)性異常放電環(huán)路的關鍵時期，也是臨床用 藥的黃金時期，若能夠找到參與潛伏期促進癲癇發(fā)生的關鍵調控分子及通路，就有可能在 未來針對相關分子設計靶向藥物進行預防性治療。星形膠質細胞可以通過攝取和釋放谷 氨酸的方式維持神經微環(huán)境中正常的谷氨酸水平，其中谷氨酸轉運蛋白Gltl (Glutamate transporter 1，又稱 Excitatory amino-acid transporter 2)發(fā)揮最主要的谷氨酸清除 功能。Gltl是一種星形膠質細胞特異性表達的膜整合蛋白，通過主動運輸?shù)姆绞綄夤?氨酸向胞內運輸，使神經微環(huán)境中的谷氨酸濃度維持在正常范圍內。胞內的谷氨酸在谷氨 酰氨合成酶（Glutamine synthetase, GS)的作用下轉化成谷氨酰胺并進入代謝途徑。Gltl 還能夠通過快速清除突觸后膜上受體的谷氨酸來避免神經元興奮過度。在Gltl的作用下， 可使胞內外的谷氨酸濃度差高達10, 〇〇〇倍。研宄已證實Gl11是腦內最主要的谷氨酸內向 轉運載體，負責近80%的谷氨酸清除作用。
[0007] 證據(jù)表明，Gltl在多種神經系統(tǒng)疾病中異常表達下調，導致星形膠質細胞嚴重喪 失谷氨酸清除能力，這可能是谷氨酸異常累積的重要原因。針對難治性內側顳葉癲癇患者 的研宄發(fā)現(xiàn)，Gltl的mRNA和蛋白質均在患者的致癲灶（硬化海馬組織）中下調。AD與癲 癇具有一定的共病現(xiàn)象，多項研宄證實AD患者大腦中也具有興奮性毒性造成的神經元損 傷，同時在AD患者的尸檢腦組織中發(fā)現(xiàn)Gltl的蛋白水平明顯下降。對ALS患者尸檢腦組 織的研宄發(fā)現(xiàn)Gl11蛋白的丟失程度高達90 %，后續(xù)的功能研宄表明，病理狀態(tài)下Gl11的異 常內化和蛋白質降解可能是導致其蛋白量不足的重要原因。此外，研宄人員還在結節(jié)性硬 化癥的模型小鼠中也觀察到Gltl下調的現(xiàn)象。
[0008] 動物水平的功能研宄為Gltl的丟失與疾病表型之間的關系提供了確鑿證據(jù)。首 先，Gltl的轉基因小鼠具有抗癲癇發(fā)作的能力，表現(xiàn)為在致癲藥物的誘導下（匹羅卡品，為 毒蕈堿乙酰膽堿受體的激動劑，通過腹腔注射的方式可用于建立癲癇的嚙齒類動物模型）， Gltl轉基因小鼠海馬神經元的死亡比例降低，苔狀纖維發(fā)芽程度以及其它海馬硬化相關的 病理表型得到緩解，同時Gltl轉基因小鼠的自發(fā)性慢性癲癇發(fā)作次數(shù)也降低約50%。相 反，通過注射反義RNA的方法抑制Gltl的表達，可導致小鼠顱內的谷氨酸大量累積，誘發(fā)神 經退行性病變，小鼠逐漸癱瘓。這些研宄表明，星形膠質細胞通過其特異性表達的Gltl分 子發(fā)揮重要的神經保護功能，Gltl的缺失足以使神經系統(tǒng)出現(xiàn)興奮性毒性損傷。因此，星 形膠質細胞的谷氨酸轉運功能是治療難治性癲癇的潛在靶標。
[0009] 目前常見的抗癲癇藥物大都靶向離子通道，通過阻滯電壓依賴性的鈉離子通道、 鈣離子通道，或增加 GABA的水平來抑制神經過度興奮。此類藥物對內側顳葉癲癇患者治 療無效，提示其不同于一般癲癇綜合征的致病機制。從2005年起，研宄人員逐漸將目光轉 向膠質細胞，目前越來越多的實驗證據(jù)指出星形膠質細胞的異常在內側顳葉癲癇發(fā)病過程 中起到關鍵作用。Tian G.F.等的體外研宄發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞胞內鈣信號的激活可促進 星形膠質細胞向周圍環(huán)境釋放谷氨酸，進而導致神經元產生類似于癲癇樣放電的異常動作 電位。Ortinski P.I.等的研宄發(fā)現(xiàn)星形膠質細胞增生會導致局部神經抑制功能受損，并 推測星形膠質細胞的谷氨酸緩沖能力受損是一種可能的作用機制。2011年發(fā)表在Nature Medicine上的研宄證實了腦內膠質瘤所釋放的大量谷氨酸是患者伴發(fā)癲癇的直接原因。 上述實驗證據(jù)表明，星形膠質細胞的谷氨酸調節(jié)能力對神經系統(tǒng)興奮性具有十分重要的影 響。前文中提到，Gltl蛋白在內側顳葉癲癇患者的致癲灶中下調，且動物實驗證實Gltl基 因的純合敲除鼠表現(xiàn)出嚴重的自發(fā)性癲癇發(fā)作，而Gltl的轉基因小鼠具有較高的癲癇發(fā) 作閾值。
[0010] 綜上所述，Gltl的異常缺失在內側顳葉癲癇發(fā)病過程中可能起到關鍵性的致病 作用，因此以內側顳葉癲癇為研宄對象，既能找尋靶向Gltl的抗神經興奮性毒性的藥物， 又有希望從星形膠質細胞的谷氨酸調控角度來理解難治性癲癇的發(fā)病機理，開發(fā)出新的藥 物。
[0011] 17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素（Tanespimycin)，又稱17AAG，其是一種有效 的HSP90抑制劑，IC50為5nM，作用于從腫瘤細胞提取的HSP90比作用于從正常細胞提取的 HSP90結合親和力高100倍?，F(xiàn)已證明其對于肝臟腫瘤、結腸腫瘤、胃腫瘤等多種腫瘤中具 有良好的效果，但是未見其用于癲癇的報道。
[0012]
【主權項】
1. 17-丙稀胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用途。
2. 根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述癲癇為難治性癲癇。
3. 根據(jù)權利要求2所述的用途，其中所述難治性癲癇為藥物治療無效的顳葉癲癇。 4. 17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療與Gltl下調或缺失相關疾病的藥物 中的用途。
5. 根據(jù)權利要求4所述的用途，其中所述與Gltl下調或缺失相關疾病為難治性癲癇。
6. 根據(jù)權利要求4所述的用途，其中所述與Gltl下調或缺失相關疾病為藥物治療無效 的顳葉癲癇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用途。其中所述癲癇優(yōu)選為難治性癲癇，更優(yōu)選為藥物治療無效的顳葉癲癇。所述17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素是通過上調腦組織中的Glt1蛋白實現(xiàn)的。采用17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素可以有效地治療藥物治療無效的顳葉癲癇，同時，能夠保證治療期間受試者的其他生理狀態(tài)不受影響。
【IPC分類】A61P25-08, A61K31-395
【公開號】CN104840459
【申請?zhí)枴緾N201510146512
【發(fā)明人】許琪, 沙龍澤, 沈巖
【申請人】中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年3月31日